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¿Qué sucede si se observa una mutación puntual en solo la mitad de la cobertura de su ubicación?

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He estado mirando algunos exomas secuenciados y encontré una mutación puntual interesante que causa un cambio de aminoácido de prolina a leucina en la proteína. Esto parece que podría tener un gran impacto en la funcionalidad de la proteína, pero antes de continuar, quiero explorar si la variante es o no un artefacto de secuenciación.

Miré la cobertura de esta región particular del genoma y encontré que en algunas muestras, la mutación puntual se ve en cada lectura que cubre la base en cuestión, mientras que en otras la mutación puntual se ve en aproximadamente la mitad de las lecturas. En todas mis muestras, la base en cuestión está cubierta por al menos 15 lecturas separadas, pero generalmente son más de 20.

Mi pregunta principal es: ¿Cómo debo interpretar los casos en los que se ve la mutación puntual en algunas, pero no en todas, las lecturas que cubren su ubicación?

También estoy interesado en cualquier sugerencia / consejo sobre el tema más general de determinar si la mutación que he encontrado es o no un artefacto de secuenciación.


No sé si el organismo con el que está trabajando es diploide, pero sospecho que es un animal (o incluso un mamífero), por lo que la explicación más parsimoniosa sería que tiene homocigotos y heterocigotos en esta posición SNP.


Además, no sé qué tipo de información genética le ha proporcionado, pero si hay una variación en el origen, es decir, algo de saliva, algo de piel de las mejillas, entonces podría haber una diferencia basada en el tejido en el genoma.


Punto de mutación aceptada

A punto aceptado mutación - también conocido como PAM - es el reemplazo de un solo aminoácido en la estructura primaria de una proteína por otro solo aminoácido, que es aceptado por los procesos de selección natural. Esta definición no incluye todas las mutaciones puntuales en el ADN de un organismo. En particular, las mutaciones silenciosas no son mutaciones aceptadas puntualmente, ni son mutaciones letales o que son rechazadas por la selección natural de otras formas.

A Matriz PAM es una matriz donde cada columna y fila representa uno de los veinte aminoácidos estándar. En bioinformática, las matrices PAM se utilizan regularmente como matrices de sustitución para puntuar las alineaciones de secuencias de proteínas. Cada entrada en una matriz PAM indica la probabilidad de que el aminoácido de esa fila sea reemplazado por el aminoácido de esa columna a través de una serie de una o más mutaciones puntuales aceptadas durante un intervalo evolutivo específico, en lugar de que estos dos aminoácidos se alineen debido al azar. Las diferentes matrices de PAM corresponden a diferentes períodos de tiempo en la evolución de la secuencia de la proteína.


¿Qué sucede si se observa una mutación puntual en solo la mitad de la cobertura de su ubicación? - biología

Dado que todas las células de nuestro cuerpo contienen ADN, hay muchos lugares donde pueden ocurrir mutaciones; sin embargo, algunas mutaciones no se pueden transmitir a la descendencia y no importan para la evolución. Las mutaciones somáticas ocurren en células no reproductoras y no se transmitirán a la descendencia. Por ejemplo, el color dorado de la mitad de esta manzana Red Delicious fue causado por una mutación somática. Sus semillas no portarán la mutación.

Las únicas mutaciones que importan para la evolución a gran escala son las que pueden transmitirse a la descendencia. Estos ocurren en las células reproductoras como los óvulos y los espermatozoides y se denominan mutaciones en la línea germinal.

Efectos de las mutaciones de la línea germinal
Una sola mutación de la línea germinal puede tener una variedad de efectos:

    No se produce ningún cambio en el fenotipo.
    Algunas mutaciones no tienen ningún efecto notable sobre el fenotipo de un organismo. Esto puede suceder en muchas situaciones: tal vez la mutación se produzca en un tramo de ADN sin función, o tal vez la mutación se produzca en una región codificadora de proteínas, pero no afecte a la secuencia de aminoácidos de la proteína.

Pequeñas mutaciones con grandes efectos: mutaciones para controlar genes
Las mutaciones son a menudo víctimas de mala prensa y estereotipadas injustamente como sin importancia o como causa de enfermedad genética. Si bien muchas mutaciones tienen efectos pequeños o negativos, otro tipo de mutación tiene menos tiempo de emisión. Las mutaciones para controlar los genes pueden tener efectos importantes (y en ocasiones positivos).

Algunas regiones del ADN controlan otros genes, determinando cuándo y dónde se activan otros genes. Las mutaciones en estas partes del genoma pueden cambiar sustancialmente la forma en que se construye el organismo. La diferencia entre una mutación a un gen de control y una mutación a un gen menos poderoso es un poco como la diferencia entre susurrar una instrucción al trompetista en una orquesta versus susurrarla al director de la orquesta. El impacto de cambiar el comportamiento del director es mucho mayor y más coordinado que cambiar el comportamiento de un miembro individual de la orquesta. De manera similar, una mutación en un gen "conductor" puede provocar una cascada de efectos en el comportamiento de los genes que están bajo su control.

Muchos organismos tienen poderosos genes de control que determinan cómo se distribuye el cuerpo. Por ejemplo, Hox Los genes se encuentran en muchos animales (incluyendo moscas y humanos) y designan a dónde va la cabeza y en qué regiones del cuerpo crecen apéndices. Estos genes de control maestro ayudan a dirigir la construcción de "unidades" corporales, como segmentos, extremidades y ojos. Por lo tanto, desarrollar un cambio importante en la distribución básica del cuerpo puede no ser tan improbable que simplemente requiera un cambio en un gen Hox y el favor de la selección natural.


Genética y biología del cáncer

Theresa V. Strong PhD, en Genética del cáncer pediátrico, 2018

Abstracto

Los avances en el análisis molecular de los tumores pediátricos están proporcionando una visión sin precedentes de los cambios genéticos y celulares que impulsan el desarrollo de los tumores. Los cambios genómicos que subyacen al desarrollo del tumor incluyen alteraciones directas en la secuencia del ADN (mutaciones), cambios cromosómicos (deleciones, inserciones, translocaciones y aneuploidía) y cambios epigenéticos. A través de estas alteraciones, las células tumorales adquieren la capacidad de frustrar los controles proliferativos normales. Hanahan y Weinberg han descrito seis características clave de las células cancerosas y proporcionan un marco útil para comprender la biología del cáncer. Las células cancerosas deben ser capaces de mantener una proliferación anormal y eludir la función de los genes supresores del crecimiento, resistir los programas normales de muerte celular, lograr la inmortalidad replicativa, inducir la angiogénesis y adquirir la capacidad de hacer metástasis. Además de estos cambios intrínsecos, el microambiente del tumor juega un papel fundamental en el apoyo al crecimiento y la progresión del cáncer. Finalmente, una interacción compleja de las células tumorales con las células del sistema inmunológico tiene un impacto profundo en cómo progresa el cáncer. Una comprensión más profunda de cada uno de estos aspectos de la biología del cáncer ofrece nuevas oportunidades y objetivos para el desarrollo terapéutico.


Resultados

La secuenciación de alta cobertura aumenta la tasa de mutación basada en el pedigrí

De Karmin et al. 2015 y Maretty et al. Conjuntos de datos de 2017, extrajimos las tasas de mutación basadas en el pedigrí por generación utilizando criterios de filtrado estándar. Para Karmin et al. estudio, se suministraron varias opciones de filtro, y elegimos el filtro “c” ya que correspondía a criterios previamente publicados. De acuerdo con lo que ya se conoce a partir de las comparaciones de ejecuciones de secuenciación de cobertura baja y cobertura alta (Poznik et al.2016), los dos conjuntos de datos de cobertura alta revelaron una tasa de mutación por generación que era, en promedio, de 10 a 17 veces más rápida ( tabla 1) que los estudios de cobertura baja publicados anteriormente (es decir, Xue et al. 2009 Helgason et al. 2015). Esto sugirió que la tasa de mutación de un solo nucleótido del cromosoma Y real por generación era mucho más alta de lo que se había determinado previamente. De hecho, sugirió que, en el futuro, las ejecuciones de secuencia con valores de cobertura aún más altos podrían aumentar aún más este valor.

Tabla 1. Tasa de mutación del cromosoma Y por estudio.
Xu y col. 2009 Helgason y col. 2015 Karmin y col. 2015 Maretty y col. 2017
Cobertura de secuencia (expresada en unidades de cobertura de pliegues 15.5 12.4 35.5 40
Promedio de pares de bases de espermatozoides de mutación por generación 3.0E-08 3.00E-08 3.02E-07 5.0E-07
Intervalo de confianza del 95% 8.9E-9 a 7.0E-8 2.85E-8 a 3.16E-8 (no dado) 3.5E-07 hasta 6.4E-07

Fracaso de las contraexplicaciones

Las contraexplicaciones de estos resultados provienen de solo uno de estos dos estudios. Con respecto a Maretty et al. (2017) [y el estudio correspondiente en Skov et al. (2017)], los autores parecían poseer los datos sin procesar que indicaban una alta tasa de mutación del cromosoma Y por generación. Sin embargo, no se hicieron comentarios sobre estas tasas.

Por el contrario, Karmin et al. (2015) intentaron explicar la tasa de mutación inusualmente alta que descubrieron empleando pasos de filtración adicionales para las lecturas de la secuencia del cromosoma Y. Sin embargo, en lugar de fortalecer sus contra-explicaciones, sus intentos fortalecieron las implicaciones originales de sus hallazgos.

Dos líneas de evidencia apoyaron esta afirmación. Primero, Karmin et al. (2015) emplearon un argumento lógicamente circular para explicar la alta tasa de mutación. En el texto complementario, explicaron que su razón para explicar la alta tasa no era un descubrimiento nuevo sobre la ambigüedad del mapeo de lectura de secuencias. Más bien, afirmaron que “inicialmente aplicamos una combinación de filtros regionales previamente definidos sobre la base de análisis de datos de Illumina HiSeq (Poznik et al. 2013 Wei et al. 2013a), lo que resultó en diez regiones de la secuencia Chr Y, que en total capturaron 10.8 Mb (filtro c, Tabla S2). Sin embargo, la aplicación de los filtros regionales condujo sólo a una reducción modesta de las llamadas de falsos positivos a juzgar por el número de diferencias padre-hijo / hermano-hermano (FS) y el recuento de mutaciones recurrentes (Tabla S2) ”(página 4). (Una tasa de mutación más alta también conduciría a mutaciones más recurrentes, por lo tanto, los intentos de reducir las tasas de mutación padre-hijo / hermano-hermano y el número de mutaciones recurrentes son, esencialmente, dos formas de lograr el mismo objetivo). Karmin y col. La prueba de falsos positivos fue una tasa de mutación baja definida evolutivamente.

Esto se hizo aún más claro en cómo Karmin et al. (2015) definieron la precisión de su estrategia de filtrado: “El número de diferencias FS [es decir, padre-hijo] fue aproximadamente 10 veces mayor que el número esperado de mutaciones de novo considerando el rango de tasas de mutación Chr Y publicadas (Xue et al.2009 Francalacci et al.2013 Mendez et al.2013 Poznik et al.2013). Este hallazgo nos impulsó a explorar filtros adicionales ”(página 4 de la Información complementaria). De los cuatro estudios que citaron, Xue et al. 2009 Francalacci et al. 2013 Méndez et al. 2013 Poznik y col. 2013: solo Xue et al. estudio representó una tasa de mutación del cromosoma Y basada en el pedigrí. Los otros tres estudios derivaron una tasa de mutación a través del método del reloj molecular históricamente circular basado en la geología evolutiva (ver Introducción) o extrapolando la tasa de mutación autosómica al cromosoma Y.

En segundo lugar, pruebas independientes de la especificidad y sensibilidad de Karmin et al. (2015) los pasos de filtración adicionales revelaron una ligera ganancia en la especificidad a expensas de una gran pérdida de sensibilidad. Desafortunadamente, en Karmin et al. (2015) descripción de su filtro de 8.8 Mb definido de forma única "a + b + d", la combinación de filtros que logró una tasa de mutación del cromosoma Y más baja, los autores no informaron resultados sobre la especificidad y sensibilidad de su estrategia de filtración. Aparte de sus intentos circulares de reducir la tasa de mutación padre-hijo a un valor en línea con lo que definieron sus expectativas evolutivas, los autores no proporcionaron controles ni equilibrios sobre sus métodos.

Sin embargo, poco después de Karmin et al. (2015) apareció un artículo impreso, Helgason et al. (2015) informaron que su tasa de mutación basada en el pedigrí (basada en ejecuciones de secuenciación de cobertura baja) coincidió con las expectativas evolutivas, y también coincidió con los resultados de cobertura baja publicados anteriormente de Xue et al. (2009). En principio, podríamos esperar que los autores de Karmin et al. (2015) para respaldar el Helgason et al. (2015) resultados y conclusiones. Por tanto, podemos utilizar el método Helgason et al. (2015) para probar los resultados de Karmin et al. (2015) filtros de sensibilidad y especificidad.

Dado que Helgason et al. sopesaron sus resultados de mutación basados ​​en el mapeo, en lugar de basarnos en algún punto final definido por la evolución, podemos evaluar el Karmin et al. filtros basados ​​en su capacidad para reproducir Helgason et al. resultados. Para probar la especificidad, podemos examinar qué Karmin et al. Los filtros llaman al menor número de mutaciones a las que Helgason et al. asignado un peso bajo. Para probar la sensibilidad, podemos examinar qué Karmin et al. Los filtros capturan la mayoría de las mutaciones a las que Helgason et al. asignado un peso completo.

Encontramos que tanto el filtro "c" como el filtro "a + b + d" de Karmin et al. (2015) rechazaron — filtraron — la gran mayoría de los de bajo peso Helgason et al. (2015) mutaciones (tabla 2). Como era de esperar, el filtro más estricto "a + b + d" rechazó más mutaciones que el filtro "c". Sin embargo, ninguno de los filtros capturó todo el alto peso de Helgason et al. (2015) mutaciones (tabla 2). Sin embargo, el filtro "c" retuvo muchas más mutaciones de alto peso que el filtro "a + b + d".

Tabla 2. Retención y rechazo de mutaciones por filtros Helgason.
Filtrar Mutaciones no ponderadas (confiables) Mutaciones ponderadas (no fiables)
(Ninguno: datos originales de Helgason et al. 2015) 1015 1035
Karmin y col. 2015 filtro c 718 15
Karmin y col. 2015 filtro abd 593 3

Al cuantificar estos resultados en términos de porcentajes, encontramos que ambos filtros rechazaron> 98% de las mutaciones de bajo peso, siendo la diferencia entre el filtro "a + b + d" y el filtro "c" solo el 1,2% de las mutaciones de bajo peso ( Tabla 3). Por el contrario, el filtro "c" retuvo el 70,7% del peso elevado de Helgason et al. mutaciones, mientras que el filtro “a + b + d” retuvo solo el 58,4%, una pérdida del 12,3% de las mutaciones de alto peso. Así, mediante la prueba independiente de la estrategia de filtrado de Helgason et al. (2015), Karmin et al. El filtro “a + b + d” es más estricto que el filtro “c” más comúnmente utilizado, sin embargo, la ganancia en especificidad se compensa con la gran pérdida de sensibilidad. Este hecho demostró que Karmin et al. el filtro “a + b + d” era excesivamente riguroso y reducía artificialmente la tasa de mutación a un valor menor de lo que es.

Tabla 3. Sensibilidad y especificidad de los filtros Helgason.
Filtrar Sensibilidad (% de de confianza Datos de Islandia retenidos Especificidad (% de no fidedigno Islandia retuvo
Karmin y col. 2015 filtro c 70.7 1.4
Karmin y col. 2015 filtro abd 58.4 0.3
Pérdida / ganancia -12.3 1.2

Los esfuerzos posteriores de secuenciación del cromosoma Y de otros investigadores no emplearon el método de Karmin et al. (2015) filtrar "a + b + d". Por ejemplo, hasta la fecha, uno de los análisis globales más grandes de la historia genética paterna humana es el Proyecto 1000 Genomas. A partir de las 1.244 secuencias del cromosoma Y de este proyecto, se construyó un árbol utilizando el filtro de 10,3 Mb basado en mapas (Poznik et al. 2016), no el filtro de 8,8 Mb "a + b + d".

Juntos, estos resultados fortalecieron las implicaciones originales (es decir, una tasa de mutación más alta que la que habían encontrado estudios anteriores) de los resultados de secuenciación de alta cobertura de Karmin et al.

La alta tasa de mutación de cobertura explica las diferencias del cromosoma Y en 4.500 años

Descubrimos que las tasas de mutación de los estudios de alta cobertura explicaban las longitudes de las ramas del árbol del cromosoma Y en unos pocos miles de años (fig. 1). También encontramos que estas tasas rechazaron el tiempo evolutivo de origen para el primer Homo sapiens (Figura 2). Por simplicidad, al medir la longitud total de las ramas, comenzamos simplemente adoptando la posición típica de la raíz evolutiva. Por el contrario, según los resultados del artículo adjunto (Jeanson 2019), también exploramos una posición de raíz alternativa, mejor respaldada (ver Jeanson 2019), y descubrimos que la tasa de mutación del cromosoma Y de alta cobertura explicaba todo excepto el haplogrupo más divergente. Una rama dura unos 4.500 años (fig. 3).

Figura 1. Acumulación de mutaciones en el cromosoma Y durante la escala de tiempo de la creación de la tierra joven (YEC), raíz evolutiva. Las tasas de mutación derivadas del cromosoma Y basadas en el pedigrí de las ejecuciones de secuenciación de alta cobertura se convirtieron en unidades de mutaciones por año y se multiplicaron a lo largo de la escala de tiempo YEC. Estas predicciones se compararon con las longitudes de las ramas derivadas de Karmin et al. (2015), basados ​​en la posición típica de la raíz evolutiva, y estas predicciones capturaron los valores de longitud de las ramas.

Figura 2. Acumulación de mutaciones en el cromosoma Y durante la escala de tiempo evolutiva, raíz evolutiva. Las tasas de mutación basadas en el pedigrí del cromosoma Y derivadas de las ejecuciones de secuenciación de alta cobertura se convirtieron en unidades de mutaciones por año y se multiplicaron a lo largo de la escala de tiempo evolutiva. Estas predicciones se compararon con las longitudes de las ramas derivadas de Karmin et al. (2015), basados ​​en la posición raíz evolutiva típica. Las predicciones evolutivas predijeron en exceso los valores de longitud de las ramas entre 8 y 59 veces.

Fig. 3. Acumulación de mutaciones en el cromosoma Y sobre la escala de tiempo de la creación de la tierra joven (YEC), raíz alternativa. Las tasas de mutación derivadas del cromosoma Y basadas en el pedigrí de las ejecuciones de secuenciación de alta cobertura se convirtieron en unidades de mutaciones por año y se multiplicaron a lo largo de la escala de tiempo YEC. Estas predicciones se compararon con las longitudes de las ramas derivadas de Karmin et al. (2015), basados ​​en la posición de la raíz Alpha (Jeanson 2019), y estas predicciones capturaron todos los valores de longitud de rama excepto A00.

Estos últimos resultados predijeron una tasa de mutación por generación más alta para los individuos A00 más divergentes. Además, debido a que esta misma posición de la raíz muestra un gradiente de longitudes de rama (figura 3), la figura 3 implicaba un gradiente de tasas de mutación por generación, dependiendo exactamente de la posición de la raíz (es decir, Gamma, Epislon o Alfa, o en algún punto intermedio, ver Jeanson 2019) resultó ser correcto.

Finalmente, estos resultados hicieron predicciones indirectas sobre la relación entre la historia de la civilización y la estructura del árbol del cromosoma Y. Dado que los árboles filogenéticos registran cambios en el tamaño de la población (por ejemplo, ver Karmin et al.2015), el árbol del cromosoma Y actual también debe haber registrado cambios en el tamaño de la población humana en el pasado. Sin embargo, dado que nuestros resultados implicaron que todo el árbol tenía solo unos pocos miles de años, nuestros resultados predijeron que los cambios recientes conocidos (es decir, en los últimos miles de años) en el tamaño de la población se estamparían en todo el árbol de una manera consistente con el origen reciente del árbol. En otras palabras, las raíces más profundas del árbol del cromosoma Y no deberían registrar cambios en el tamaño de la población de hace 200.000 años, sino cambios en el tamaño de la población del pasado reciente (ver el documento adjunto de Jeanson 2019).


Ejemplos de mutaciones y cómo ocurren

Somos rápidos en notar y utilizar algunas mutaciones de plantas, mientras que otras pasan desapercibidas.

Foto 1. Mutaciones naturales del color de las plantas. Créditos de las fotos: naranja - Forest Starr y Kim Starr, CC BY 2.0 ficus - iris de dominio público - Bob Gutowski CC BY-NC-SA 2.0 hibisco - Dariusz Malinowski CC BY-NC-ND 2.0.

La salud y la supervivencia de un organismo dependen de la replicación confiable y precisa del ADN (ácido desoxirribonucleico) y de la división celular ordenada. Sin que estos procesos sean altamente confiables, la supervivencia es cuestionable. Sin embargo, ocurren errores ocasionales. ¿Qué tipo de errores ocurren, qué causa que ocurran y cuáles son algunos de los resultados?

Primero, es importante saber que la mayoría del ADN no hace nada. El ADN se clasifica como & ldquocoding & rdquo o & ldquonon-coding & rdquo Codificación de códigos de ADN para la producción de enzimas y proteínas necesarias para ejecutar los procesos necesarios para la vida. El ADN no codificante es similar a letras aleatorias colocadas juntas que no tienen sentido. El propósito de tal abundancia de ADN no codificante es poco conocido, pero de los 6.5 pies de ADN en cada célula humana, solo alrededor de 1 pulgada es ADN codificante. Los errores dentro de las secciones no codificantes no tienen consecuencias aparentes y esa es una teoría de por qué hay tanto y mdashit puede actuar como un amortiguador para proteger el ADN codificante. Un artículo anterior de Extensión de la Universidad Estatal de Michigan, "ldquoMutants tienen valor también", mencionó que algunos cambios en el ADN son útiles. Este artículo discutirá cómo ocurren y da ejemplos de mutaciones de plantas que se ven comúnmente.

Las mutaciones se deben a cambios que ocurren dentro del ADN mismo o en el proceso de replicación / división celular. Los cambios dentro de la molécula de ADN se denominan "mutaciones puntuales", ya que ocurren en una pequeña porción del ADN, pero aún pueden tener un efecto significativo porque cambian el "significado" del código. Las mutaciones puntuales pueden deberse al daño de los rayos cósmicos, productos químicos y virus. También pueden deberse al estrés por calor, frío, poda severa o error de replicación que causa un cambio en las secuencias de ADN, por lo que ya no tiene sentido. Muchos sistemas biológicos son sistemas de tipo vía que requieren la formación de productos intermedios antes de producir el producto final. Las enzimas controlan estos pasos intermedios y la interrupción en cualquier paso evita que se produzca el producto final. Por lo tanto, cuantos más pasos en la ruta, más vulnerable es el sistema a posibles cambios.

Foto 2. Abeto enano con una rama que vuelve a su estado original no enano. Foto de Ragesoss CC BY-SA 3.0.

Las mutaciones puntuales afectan a muchos sistemas dentro de las plantas. Los más dramáticos visualmente son el color o la forma. La foto 1 muestra varias mutaciones de color que ocurren naturalmente. El cambio podría afectar a una porción de una flor, fruto u hoja, o una rama entera. Dependiendo del tejido involucrado, el cambio se puede transmitir a la siguiente generación a través de semillas. También se pueden propagar mediante injertos o esquejes. Algunas mutaciones pueden ser inestables y resultar en la producción de secciones de la planta que vuelven a su estado original (Foto 2).

Las mutaciones puntuales de las plantas a menudo se encuentran después de condiciones ambientales estresantes, especialmente frías. Todas las células de un organismo contienen la misma información genética sin importar su ubicación. Algunas células forman raíces, mientras que otras forman flores, aunque ambas contienen la misma información genética. No entendemos completamente qué regula este proceso. Sin embargo, sabemos que las células obligadas a reprogramarse para una función diferente parecen propensas a cometer errores en el proceso. Esto sucede cuando las plantas experimentan temperaturas que matan los cogollos. Cuando los cogollos vegetativos normales sufren daños, la planta forma cogollos adventicios que se convierten en nuevos brotes. La mayoría de las células se reprogramarán con éxito, pero algunas pueden expresar cambios. La mayoría de los cambios pasan desapercibidos y no son beneficiosos, pero podría haber un cambio en el color o el hábito de crecimiento, que fácilmente detectamos y encontramos atractivos o beneficiosos.

Una pequeña explicación sobre la anatomía y el desarrollo de las plantas puede aclarar la apariencia de la mutación. Las estructuras de las plantas comienzan con una sola célula. Esa celda se divide para hacer dos, esos dos se dividen para hacer cuatro, luego cuatro se dividen para hacer ocho y así sucesivamente hasta que la estructura esté completa. Por eso algunas mutaciones visuales parecen bastante geométricas. La flor de hibisco en la Foto 1 es en su mayoría mitad blanca y mitad rosada, lo que indica que el cambio de color ocurrió en la etapa de dos células. Eso es también lo que sucede en una fruta de manzana mitad roja, mitad amarilla.

Foto 3. Mutaciones de frutas encontradas en la sección de productos de un supermercado. Rayas en manzana Gala (A, izquierda) y una pera roja (A, derecha). Cambio de grosor de la corteza en naranja (B y C). Las flechas indican el área de engrosamiento de la corteza de las naranjas (B y C). Fotos de Ron Goldy, Extensión de MSU.

Para prepararme para este artículo, hice una excursión al supermercado local. Como esperaba, encontré mutaciones. Son fáciles de detectar una vez que sepa qué buscar. La foto 3 muestra lo que encontré. Según el tamaño del cambio, la fruta naranja de la izquierda en la Foto 3B y C aparentemente tuvo un cambio en la etapa de cuatro celdas y la de la derecha en la etapa de 16 celdas. Estos cambios visuales pueden ser sorprendentes cuando se observan, ya que no ocurren con frecuencia, pero no son inusuales una vez que se comprende el proceso.

Las mutaciones del color de la fruta son las más obvias. El desarrollo del color es un proceso de ruta con varios pasos intermedios entre el producto inicial y final. Los cambios de color, por lo tanto, ocurren con bastante frecuencia, especialmente cambiando a menos color. Sin embargo, muchas manzanas rojas han mejorado el color de la original porque los cultivadores de manzanas encuentran una sola rama con frutas muy coloreadas. Las yemas de esas ramas se propagan luego a árboles enteros.

Otro tipo común de mutación implica agregar o eliminar cromosomas o agregar un conjunto completo de cromosomas. Estos son el resultado de errores durante el proceso de división celular. Durante la división celular normal, los cromosomas se alinean, se duplican y luego se separan y se distribuyen por igual en las dos células resultantes. A veces, los cromosomas & ldquolag & rdquo se quedan atrás, lo que da como resultado una distribución desigual y la célula mdashone tiene más y la otra tiene menos. Estas células a menudo no funcionan bien, ya que a la mitad de ellas les falta la información necesaria y los números desiguales conducen a mayores dificultades de replicación.

Sin embargo, ocasionalmente los cromosomas se duplican y una nueva célula lo hace no formulario. Esto da como resultado que la célula original tenga un conjunto de cromosomas extra completo. Estos cambios son bastante estables ya que tienen la información necesaria y mdash apenas el doble, y tienen el mismo número de cromosomas, lo que hace que la división celular sea regular. Se dice que las células resultantes de este cambio son poliploides (poli = muchas ploidías = cromosomas). Este cambio puede ocurrir en todas las células, pero si ocurre en las células responsables de la reproducción sexual, estas forman óvulos y granos de polen que tienen el doble de la cantidad normal de cromosomas y los huevos y el polen resultantes se denominan "gametos no reducidos".

Si un grano de polen no reducido se combina con un óvulo no reducido de la misma especie, tiene el potencial de convertirse en una especie vegetal completamente nueva. Este proceso ha dado lugar a algunas plantas alimenticias conocidas. Los arándanos y las fresas son parte de una serie poliploide y algunos son diploides (la situación normal de dos juegos de cromosomas), tetraploides (cuatro juegos), hexaploides (seis juegos) y octoploides (ocho juegos). Las fresas comerciales son octoploides y los arándanos comerciales son tetraploides o hexaploides. Se cree que los tetra, hexa y octoploides remontan su origen a un antepasado diploide que pasó por los pasos y combinaciones de producción de gametos no reducidos. Otras plantas poliploides incluyen trigo (tetraploide o hexaploide), avena (hexaploide), kiwi (hexaploide) y otras. De hecho, del 30 al 80 por ciento de todas las plantas son poliploides.

Observará que todos los niveles mencionados son números pares: dos, cuatro, seis, ocho, etc. Ninguno era impar, tres, cinco, etc. Esto se debe a que los números impares nos devuelven al problema de la distribución desigual de los cromosomas durante la división celular. Sin embargo, para cada regla hay una excepción, y la papa tiene miembros con dos, tres, cuatro y cinco juegos de cromosomas, pero la papa no depende únicamente de la reproducción sexual, sino que puede propagarse a través de semillas asexuales. Los conjuntos impares existen o pueden producirse en otras especies de plantas, y los hemos aprovechado como cultivos alimentarios, ya que en muchos casos la distribución desigual de los cromosomas conduce a la ausencia de semillas, como la sandía sin semillas y los plátanos. Las plantas crecerán, pero no producirán descendencia, son estériles y solo tienen trazas de semillas.

Las mutaciones también ocurren dentro de los sistemas animales. Sin embargo, dado que los sistemas animales son más complejos, su supervivencia no es tan confiable y los cambios no son tan dramáticos. Hay algunos peces poliploides y anfibios, pero los mamíferos poliploides son raros y es aún más raro que sobrevivan hasta el nacimiento.


Inestabilidad genética

Meiyun Guo,. Christopher A. Maxwell, en Encyclopedia of Cancer (tercera edición), 2019

Inestabilidad cromosómica y cromotripsis

La inestabilidad cromosómica es muy prevalente en los cánceres humanos y aproximadamente el 90% de los tumores presentan anomalías cromosómicas. La inestabilidad cromosómica se define como una tasa aumentada de cambio en la estructura o el número de segmentos cromosómicos o cromosomas completos, incluida la amplificación, deleción, pérdida de heterocigosidad, translocación, inserción, inversión y deleción homocigótica. La consecuencia de la inestabilidad cromosómica puede ser grave debido a las alteraciones a gran escala que pueden afectar la expresión de miles de productos génicos y, como resultado, pueden alterar drásticamente los fenotipos de las células cancerosas que permiten la progresión o otorgan resistencia intrínseca a múltiples fármacos. Por lo tanto, muchos mecanismos celulares están dedicados a la preservación de la estabilidad cromosómica, incluidas las vías de reparación del ADN, la regulación de los telómeros y los puntos de control para garantizar el ensamblaje del huso mitótico y la segregación cromosómica.

La cromotripsis es un fenómeno de inestabilidad cromosómica en el que ocurren cientos de reordenamientos cromosómicos durante un evento en una región localizada de uno o unos pocos cromosomas (Fig. 2). Un análisis de 746 líneas de células cancerosas reveló que más del 2% al 3% de los cánceres presentan reordenamientos genómicos masivos en un cromosoma. Se propone que los reordenamientos masivos se producen a partir de un solo evento de fragmentación cromosómica seguido de una reparación defectuosa del ADN que une los fragmentos. El análisis de secuenciación del ADN de un paciente con leucemia linfocítica crónica reveló algunas características de la cromotripsis. Primero, la cromotripsis ocurre en ubicaciones específicas del genoma, mientras que se supone que los eventos de reordenamiento que caracterizan la inestabilidad genética convencional ocurren aleatoriamente en todo el genoma. En segundo lugar, el número de copias en muchas regiones de un cromosoma individual cambia entre una o dos copias, y las regiones con una sola copia no se generan simplemente por deleción sino por reordenamientos. En tercer lugar, los puntos de ruptura en el brazo del cromosoma están agrupados de modo que se producen múltiples reordenamientos dentro de una región estrecha, y los fragmentos del cromosoma conectados en los puntos de ruptura se ubican originalmente distalmente entre sí. Dado que las ubicaciones de los puntos de ruptura están agrupadas, es plausible que la cromotripsis se produzca durante la condensación cromosómica relacionada con la mitosis. La aparición de cromotripsis es especialmente alta en los cánceres de huesos, pero el proceso no se limita a un subtipo de tumor específico.

Figura 2 . La cromotripsis conduce a la inestabilidad cromosómica y, a menudo, se encuentra en células tumorales agresivas. Hay varios insultos propuestos que pueden inducir cromotripsis, incluida la radiación ionizante que actúa sobre los cromosomas condensados, la fusión cromosómica de extremo a extremo causada por el acortamiento de los telómeros que conduce a una ruptura de doble hebra, apoptosis abortiva, pulverización de cromosomas en micronúcleos y condensación de cromosomas que ocurre en la fase S. Estos insultos pueden causar un solo evento catastrófico que fragmenta regiones específicas de un cromosoma. Durante la subsiguiente reparación del ADN, algunos de los fragmentos cromosómicos se pierden y otros se reordenan.


Algo nuevo

Si bien la OMS enfatizó la similitud entre B.1.1.7 y otras cepas de SARS-CoV-2, el gobierno del Reino Unido se ha centrado en las novedades. Es aquí donde se identificó por primera vez la cepa y la mayoría de las personas infectadas se encuentran en el Reino Unido.

Los detalles sobre la nueva cepa se hicieron evidentes debido al trabajo de vigilancia en curso en el Reino Unido, donde los investigadores secuencian aleatoriamente los genomas de miles de muestras de virus cada mes. Durante el transcurso de la pandemia, las cepas circulantes de SARS-CoV-2 generalmente han detectado un promedio de una o dos mutaciones al mes, por lo que este nivel de vigilancia ha sido suficiente para seguir el origen y propagación de nuevas cepas. Pero B.1.1.7, que se detectó por primera vez en muestras obtenidas a fines de septiembre, no tuvo nada como el tipo de acumulación gradual de cambios que hemos visto antes. Había 17 diferencias entre ella y la cepa conocida más estrechamente relacionada, lo que le dio a B.1.1.7 una rama muy distinta en el árbol genealógico del coronavirus.

Ese "por sí solo" es una curiosidad más que una preocupación. Lo que llamó la atención de la gente fue una correlación. En respuesta a la ola invernal de infecciones en toda Europa, el Reino Unido había reiniciado una serie de restricciones sociales destinadas a reducir los niveles de infección. Y en la mayor parte del país, esas restricciones estaban funcionando según lo previsto. Pero no en el sureste y este del Reino Unido. Y fue precisamente esa región donde los niveles de la cepa B.1.1.7 fueron más altos. En un condado, B.1.1.7 representó más del 20 por ciento de todas las nuevas infecciones a mediados de diciembre, y ese número ha aumentado desde entonces.

Esa no es una prueba decisiva de que la cepa B.1.1.7 tenga algún tipo de ventaja. La pandemia de COVID-19 ha estado marcada por muchos eventos "superpropagadores" y grupos sociales que desobedecen las medidas de salud pública. Esta combinación puede provocar la rápida expansión de las cepas que circulan dentro de estos grupos en los momentos oportunos. Pero para este fin de semana, B.1.1.7 representaba alrededor del 60 por ciento de los nuevos casos en Londres, lo que llevó a los funcionarios del gobierno a afirmar que la tensión puede extenderse más rápidamente.

Sin embargo, para saber esto con certeza, tendremos que diseñar las mutaciones encontradas en B.1.1.7 en una cepa de laboratorio y luego probar su infectividad. Mientras tanto, los científicos han examinado las mutaciones presentes en la nueva cepa viral y han especulado sobre cuáles podrían potencialmente proporcionarle una mayor infectividad o alterar el curso de las infecciones.


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Genetic Testing for ALS

If there is more than one person with ALS and/or frontotemporal dementia in your family or someone was diagnosed at a younger age (such as age 45), you may want to meet with a genetic counselor. Meeting with a genetic counselor involves taking a detailed medical and family history, evaluating risks, and discussing the impact of genetic testing.

A genetic counselor can help you work through the pros and cons of genetic testing based on your concerns and values. Genetic counseling does not always lead to genetic testing.

For more information about genetic counseling or how to find a counselor in your area, please visit www.nsgc.org.

Genetic testing can help determine the cause of Familial ALS in a family. Testing is most useful in a person who has been diagnosed with ALS. About 60-70 percent of individuals with Familial ALS will have a positive genetic test result (meaning a mutation has been identified).

Those families with Familial ALS where a mutation is not identified may have ALS caused by a gene or genes that have not yet been discovered. Not having an identified genetic mutation does not eliminate a Familial ALS diagnosis and other family members may still be at risk for developing ALS.

If a mutation has been identified, biological family members who don’t have symptoms can be tested to see if they inherited the genetic mutation this is called predictive testing. Some medical centers may require a neurological exam, psychological assessment and counseling before predictive testing.

If a person in the family with ALS has a negative genetic test result (no identified genetic mutation), testing family members without a diagnosis of ALS will not provide more information. If no one in the family with ALS is available for genetic testing, a negative test result in an unaffected person cannot be interpreted.

Genetic testing usually involves taking blood or saliva samples. Because this testing needs to be ordered by a health care professional, the sample is usually taken in the doctor’s office or in a lab associated with the doctor’s office. Results can take anywhere from a few weeks to a few months depending on the type of testing ordered. Results should be communicated by the genetic counselor or doctor who ordered the test. This is often done in person at a follow-up appointment or sometimes by telephone.

Because Familial ALS is usually an adult-onset condition, genetic testing of children under age 18 is not recommended.

Genetic testing protocols may differ among clinics. Some clinics may offer testing for different genes, and focus on testing specific patients or people in a family. Other testing may be offered on a research basis only. Test results are not always straightforward. There are some genetic changes that scientists do not understand yet so results can be difficult to interpret.

Genetic testing is a personal choice. Some people with ALS want genetic testing to better understand why they got the disease and help other family members. Some unaffected people want to know if they are at risk for ALS, while others would prefer not to know. Consultation with a genetic counselor can help you decide if testing is the right decision for you.

Some reasons people at-risk for Familial ALS decide to have testing include: getting more information to help make life decisions, allowing time to adjust to the fact they will likely get ALS, reducing anxiety, to help guide reproductive decisions and to provide information for the next generation.

Some reasons people at-risk for Familial ALS decline genetic testing include: the desire to avoid worry about getting ALS, knowing there is currently no cure, and avoiding guilt about passing it on to children or testing negative when others in the family test positive.

Genetic testing may:

  • Explain if there is a genetic cause of ALS in the family.
  • Allow other family members to have testing to see if they carry the genetic mutation.
  • Allow couples planning on having children to pursue prenatal testing.

Genetic testing does not:

  • Currently change medical treatment.
  • Diagnose ALS in people without symptoms.
  • Tell a person without symptoms when they may start showing symptoms or what their progression will be.

DNA banking is a valuable option for people with ALS who do not currently have an identifiable genetic mutation. DNA banking means storing a person’s blood so that it is available for future testing. For more information, you can consult a genetic counselor.

Concerns about Genetic Testing

Genetic testing for all of the currently known Familial ALS genes can cost from about $1600 to $5000. Genetic testing for one gene usually costs $500 - $1500. When the genetic mutation in a family is already known, the cost to test for the familial mutation is usually around $400. Genetic testing is not always covered by insurance. Check with your insurance company about any out of pocket expense prior to testing.


Ver el vídeo: MUTACIÓN PUNTUALPUNTIFORME - TIPOS - ANEMÍA FALCIFORME - DREPANOCITOSIS - CITOGENÉTICA II (Agosto 2022).