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¿Los niveles sanguíneos elevados (de referencia) de melatonina están asociados con el ritmo circadiano o con trastornos del estado de ánimo?

¿Los niveles sanguíneos elevados (de referencia) de melatonina están asociados con el ritmo circadiano o con trastornos del estado de ánimo?


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La melatonina (exógena) se administra por la noche para el tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano, pero la melatonina que se toma durante el día está relacionada con la depresión.

Me gustaría saber si los niveles altos de melatonina (endógena) en sangre (en un estado estable, a lo largo del día) podrían estar relacionados con trastornos del estado de ánimo o del sueño (o tener algún efecto), o si la respuesta del cuerpo a la melatonina se ajusta en consecuencia. .

Creo que la respuesta a esta pregunta de SE está relacionada, pero no puedo encontrar la fuente utilizando una búsqueda de imágenes inversa.


Encontré un artículo reciente de PLoS que decía que ninguno de los casos de hipocondría, depresión, histeria, desviación psicopática, masculinidad-feminidad, psicastenia, esquizofrenia o intraversión social (en el MMPI-2) "estaba asociado con ningún parámetro de melatonina".

Sin embargo, parece que "los aumentos en las puntuaciones de hipomanía y paranoia se asociaron con un intervalo DLMO-DLMOff más corto" (duración de la producción de melatonina).

Lo único que me preocupa es la importancia y el tamaño del efecto de los dos últimos resultados. No puedo decir si se corrigieron para múltiples comparaciones o no.

Referencia: Burgess HJ, Fogg LF (2008) Diferencias individuales en la cantidad y el momento de la secreción salival de melatonina. PLoS ONE 3 (8): e3055. doi: 10.1371 / journal.pone.0003055


Resumen

El tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano del sueño (CRSD) puede incluir fototerapia, cronoterapia y melatonina. La melatonina exógena se usa cada vez más en pacientes con insomnio o CRSD. Aunque las farmacopeas y la autoridad europea de seguridad alimentaria (EFSA) recomiendan administrar melatonina 1-2 h antes de la hora de acostarse deseada, varios estudios han demostrado que la melatonina no siempre es eficaz si se administra de acuerdo con esa recomendación. Crucial para el tratamiento óptimo de CRSD, la melatonina y otros tratamientos deben administrarse en un momento relacionado con el momento circadiano individual (generalmente evaluado mediante el inicio de la melatonina en luz tenue (DLMO)). Si no se administra de acuerdo con el tiempo circadiano del paciente individual, la melatonina y otros tratamientos pueden no solo ser ineficaces, sino que incluso pueden producir efectos contrarios.

Los niveles de melatonina endógena se pueden medir de manera confiable en la saliva recolectada en el hogar del paciente. Un DLMO clínicamente fiable se puede calcular utilizando un umbral fijo. El tiempo de inicio del sueño diario y polisomnográfico no predice de manera confiable la DLMO o el tiempo circadiano en pacientes con CRSD.

Conocer el tiempo circadiano individual del paciente mediante la evaluación de DLMO puede mejorar el diagnóstico y el tratamiento de CRSD con melatonina, así como otras terapias como la luz o la cronoterapia, y optimizar el tiempo del tratamiento acortará el tiempo necesario para lograr resultados.


Introducción

El estado de ánimo está influenciado por una interacción no aditiva entre la fase circadiana y la duración del despertar [1]. Se propuso una base cronobiológica de los trastornos afectivos y se observaron ritmos circadianos desregulados en los trastornos psiquiátricos, incluido el trastorno depresivo mayor (TDM), el trastorno afectivo estacional (TAE), el trastorno bipolar y la esquizofrenia [2], [3], [4] . Las anomalías del gen reloj también están implicadas en el trastorno bipolar y la esquizofrenia [5], [6].

Observamos [7] que una interacción entre los procesos menstruales y circadianos altera la variación circadiana del sueño de movimientos oculares rápidos (REM) y la temperatura corporal central (TCC) durante la fase lútea (LP) en comparación con la fase folicular (FP). Además, las mujeres tienen hasta el doble de probabilidades que los hombres de sufrir trastornos afectivos [8]. Esto plantea la cuestión de si una interacción circadiana y menstrual también influye en el estado de ánimo de las mujeres, y si los ritmos circadianos alterados contribuyen al desarrollo del trastorno disfórico premenstrual (TDPM), un trastorno del estado de ánimo relacionado con el ciclo menstrual.

El TDPM es un trastorno del estado de ánimo que afecta al 3-8% de las mujeres [9]. La aparición de PMDD es cíclica y se define por el estado de las hormonas ováricas a lo largo del ciclo menstrual, con síntomas que ocurren durante la LP y remisión después de la menstruación [10]. Entre varios síntomas, incluidos los trastornos del sueño, el TDPM se caracteriza por depresión, tensión, labilidad afectiva e irritabilidad de suficiente intensidad como para interferir con las actividades y relaciones diarias [10]. Las mujeres con TDPM pueden experimentar cambios en el ritmo circadiano [11], y se ha propuesto una base cronobiológica para este trastorno [12].

En el TDPM, se planteó la hipótesis de que las variaciones de las hormonas ováricas pueden alterar la expresión del marcapasos circadiano endógeno y precipitar la alteración del estado de ánimo en mujeres predispuestas [12]. Si bien las investigaciones cronobiológicas en el TDPM han sido limitadas e inconsistentes, los autores observaron un ritmo anormal de melatonina en el TDPM, incluido un desplazamiento de fase avanzada [13], una menor duración de la secreción [13] y niveles disminuidos [13], [14] en comparación con los controles. De forma similar a MDD y SAD, las mujeres con PMDD han respondido a cronoterapias no farmacológicas [11]. La fototerapia durante la PL redujo significativamente los síntomas depresivos en las mujeres con TDPM [15], [16], [17], con una tasa de respuesta de hasta el 60% para la luz brillante matutina o vespertina [17] y en el 89% de los ciclos menstruales tratados con exposición nocturna a luz brillante [15]. Las mujeres con TDPM también responden a la privación total y parcial del sueño con mejoras en el estado de ánimo [18], [19], como se observó en el 80% de las mujeres con depresión premenstrual después de la privación total del sueño [18] y hasta el 67% de las pacientes después -privación parcial del sueño nocturno [19].

Por tanto, se hace evidente la importancia de los ritmos circadianos y el ciclo sueño-vigilia en la fisiopatología y el tratamiento potencial del TDPM. Pocos estudios se han centrado en los ritmos circadianos en el TDPM. Aquí, utilizamos un procedimiento experimental altamente controlado en el tiempo de aislamiento diseñado para minimizar las influencias de confusión como los cambios posturales, los niveles de luz y la ingesta de comida en los ritmos circadianos de melatonina observados. Realizamos una caracterización cronobiológica del PMDD, centrándonos en la melatonina, una de las medidas más utilizadas del marcapasos circadiano. Dado que los síntomas de PMDD aparecen durante la LP, esperábamos ver un ritmo circadiano de melatonina alterado específicamente durante esta fase menstrual.

Hasta donde sabemos, este estudio piloto es la primera investigación del ritmo circadiano endógeno de la melatonina en mujeres con TDPM bajo condiciones de aislamiento de tiempo altamente controladas. Esta línea de investigación tiene potencial clínico al aclarar el papel del sistema circadiano endógeno en el TDPM y puede conducir a un mayor desarrollo de opciones cronoterapéuticas innovadoras.


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Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado en parte por las subvenciones del Instituto Nacional de Salud de EE. UU. R01HL154720, R01DK122796, R01DK109574, R01HL133900 y la subvención del Departamento de Defensa W81XWH2110032 a HKE, una subvención sin restricciones de la American Thoracic Society, subvención de la American Heart Association 19CDA34660279, subvención de la American Lung265, CA-622265 el premio al proyecto piloto del Centro de Ciencias Clínicas y Traslacionales 1UL1TR003167–01 y una beca Parker B. Francis a XY, y las subvenciones 81201448 y 81972312 de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China y la concesión 2018JJ3736 de la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Hunan a WR Los autores agradecen a S. -H. Yoo y Z. Chen por su ayuda con el borrador inicial del manuscrito. Los autores agradecen a Y. Wang y K. Wallen por ayudar con la edición del manuscrito.


Sueño, hormonas y ritmos circadianos a lo largo del ciclo menstrual en mujeres sanas y mujeres con trastorno disfórico premenstrual

Existe una relación entre el ciclo de sueño-vigilia y la secreción de hormonas, que, en las mujeres, es modulada aún más por el ciclo menstrual. Esta interacción puede influir en el sueño a lo largo del ciclo menstrual en mujeres sanas y en mujeres con trastorno disfórico premenstrual (TDPM), que experimentan alteraciones específicas de los ritmos circadianos durante su fase lútea sintomática junto con alteraciones del sueño durante este tiempo. Esta revisión abordará la variación del sueño en diferentes fases menstruales en mujeres sanas y con TDPM, así como los cambios en los ritmos circadianos, con énfasis en su relación con las hormonas sexuales femeninas. Concluirá con una breve discusión sobre los tratamientos no farmacológicos del TDPM que utilizan métodos cronoterapéuticos para realinear los ritmos circadianos como un medio para mejorar el sueño y el estado de ánimo en estas mujeres.

1. Introducción

Varias hormonas, incluidas la melatonina, el cortisol, la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la prolactina (PRL), varían a lo largo del día de 24 horas y están muy reguladas por los ciclos circadiano y sueño-vigilia. La evidencia sugiere que estas hormonas, así como otros ritmos fisiológicos como la temperatura corporal, juegan un papel en la organización del sueño y también pueden verse afectados por el sueño en sí (o la falta de él). Estas relaciones pueden ser moduladas aún más por el ciclo menstrual, ya que las fluctuaciones en las hormonas gonadotrópicas y esteroides sexuales que ocurren a lo largo del ciclo menstrual pueden influir en el sueño, la temperatura corporal y otras hormonas.

Las alteraciones del sueño son frecuentes en las mujeres, y los informes de insomnio se producen entre 1,5 y 2 veces más frecuentemente que en los hombres [1]. De hecho, las quejas del sueño ocurren comúnmente durante la fase lútea postovulatoria (LP) en mujeres sanas [2]. Estas quejas alcanzan una mayor gravedad en mujeres que padecen trastorno disfórico premenstrual (TDPM) [3], un trastorno del estado de ánimo relacionado con el ciclo menstrual clasificado por el DSM-IV. Dado que la alteración del sueño y los ritmos circadianos se han correlacionado con una mayor incidencia de obesidad y diabetes [4], enfermedades cardiovasculares [5] y especialmente depresión [6], y dado que la depresión ya se presenta con mayor prevalencia en las mujeres [7], es necesario comprender cómo los cambios neuroendocrinos a lo largo del ciclo menstrual interactúan con la fisiología circadiana y contribuyen a una mayor susceptibilidad a las molestias del sueño en las mujeres.

El objetivo de este artículo es revisar los estudios que investigaron cómo el ciclo menstrual, y su variación asociada en las hormonas esteroides sexuales, afecta el sueño y los ritmos circadianos tanto en mujeres sanas como en mujeres con TDPM. Además, abordaremos las inconsistencias que a menudo caracterizan estos resultados experimentales, destacando métodos que pueden minimizar varios factores de confusión y ofrecer áreas sugeridas de investigación adicional. Se incluyeron artículos si estaban escritos en inglés, realizados con participantes de la investigación humana y se referían a cambios en el sueño y / o ritmos circadianos en al menos dos fases del ciclo menstrual en mujeres sanas y / o con PMDD. Aunque no hubo restricciones de fecha, los artículos de investigación relacionados con el ciclo menstrual incluidos se publicaron entre 1984 y el presente.

2. Hormonas y ciclos de sueño-vigilia y circadiano

2.1. Regulación circadiana y homeostática del ciclo sueño-vigilia

El ciclo sueño-vigilia está regulado por una interacción entre los procesos homeostáticos (proceso S) y circadianos (proceso C) [10]. Durante el transcurso del día de vigilia, el impulso homeostático de la presión del sueño aumenta y se disipa rápidamente durante el episodio de sueño subsiguiente. Este proceso se ha relacionado con los aspectos restauradores del sueño y es cuantificable con la cantidad de sueño de ondas lentas (etapa SWS

sueño basado en análisis polisomnográficos estándar del sueño [11]) o actividad de onda lenta con mayor precisión (densidad de potencia SWA dentro del rango de frecuencia de 0,5 a 4,5 Hz según el análisis espectral de la señal de EEG), que se demostró que aumenta en función de la duración del despertar previo [12]. Se planteó la hipótesis de que el aumento de los niveles de adenosina en el prosencéfalo basal durante la vigilia contribuye a la acumulación del impulso homeostático del sueño [9].

En ciertos momentos del día, por ejemplo, justo antes de la hora habitual de acostarse cuando el impulso homeostático por dormir está en su punto máximo y, a la inversa, al final del episodio de sueño cuando está en su punto más bajo, un fuerte impulso circadiano de vigilia y somnolencia, respectivamente. , contrarresta el proceso S. Esta interacción, conocida como el “proceso oponente”, da como resultado episodios de sueño nocturno ininterrumpido de 8 horas y episodios de vigilia de 16 horas cada día (Figura 1) [8, 13]. Los ritmos circadianos (es decir, ritmos biológicos generados de forma endógena de aproximadamente 24 horas) son observables en muchos aspectos de la fisiología y el comportamiento humanos, incluida la secreción neuroendocrina [14], la propensión y la arquitectura del sueño [10] y las estimaciones subjetivas y basadas en EEG del estado de alerta [ 15]. El núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo anterior es el marcapasos circadiano maestro [16] y coordina la fisiología endógena con el entorno externo claro-oscuro [17]. Los parámetros del sueño que incluyen latencia de inicio del sueño (SOL), eficiencia del sueño (SE), sueño de movimiento ocular rápido (REM), latencia de inicio de sueño REM (ROL) y actividad de frecuencia del huso (densidad de potencia espectral de SFA dentro del rango de 12-15 Hz) muestran una fuerte modulación circadiana [10].


La interacción entre los procesos circadianos (C) y homeostáticos (S) en un "proceso oponente" da como resultado un episodio de sueño nocturno ininterrumpido de 8 horas y un período de vigilia que se mantiene durante las 16 horas diarias. El impulso homeostático para dormir (ilustrado como la "carga de sueño") aumenta durante el período de vigilia y alcanza un pico justo antes de la hora habitual de dormir. El impulso circadiano de estar alerta (ilustrado como la "señal de alerta") alcanza un pico en este momento y es más bajo cerca del final del episodio de sueño. De [8].

Las señales que se originan en el SCN generan la variación circadiana del sueño y la vigilia a través de salidas principales hacia la zona subparaventricular ventral (vSPZ) y el núcleo dorsomedial (DMH) (Figura 2) [9].Algunos centros de excitación clave involucrados en esta regulación son el núcleo tuberomamilar histaminérgico (TMN), el locus coeruleus noradrenérgico (LC) y el núcleo serotoninérgico del rafe dorsal y mediano. El principal centro hipotalámico para el inicio del sueño es el núcleo preóptico ventrolateral (VLPO). La actividad en el VLPO es impulsada por el SCN a través de sus proyecciones hacia el vSPZ y el DMH (Figura 2) [9]. Las neuronas de orexina que se originan en el área hipotalámica lateral también reciben proyecciones del SCN a través de vSPZ y DMH, y promueven la vigilia a través de sus entradas a la TMN, LC y el núcleo del rafe [9]. Se presume que el sistema de sueño-vigilia depende de la interacción mutuamente inhibitoria entre estos centros clave de activación y sueño [9]. De acuerdo con este modelo de “flip-flop”, el sueño ocurre cuando el VLPO domina, mientras que el despertar ocurre cuando es inhibido por estímulos histaminérgicos, noradrenérgicos y serotoninérgicos [9].


Vías implicadas en el control hipotalámico de los ritmos circadianos de sueño, vigilia y temperatura corporal. En la regulación de los patrones circadianos de sueño-vigilia, las salidas del relé SCN en el vSPZ y se proyectan al DMH. El DMH luego envía salidas al VLPO (un centro de activación del sueño) y al LHA (donde las neuronas de orexina se dirigen a los sitios que promueven la vigilia aguas abajo). El SCN regula los ritmos circadianos de la temperatura corporal a través de un relé en la dSPZ, que se proyecta hacia la MPO. SCN: núcleo supraquiasmático vSPZ: zona subparaventricular ventral dSPZ: zona subparaventricular dorsal DMH: núcleo dorsomedial VLPO: núcleo preóptico ventrolateral LHA: área hipotalámica lateral MPO: núcleo preóptico medial MCH: hormona concentradora de melanina TRH: hormona liberadora de tirotropina. Modificado con permiso de [9].
2.2. Variación hormonal circadiana y dependiente del sueño-vigilia

Varias hormonas tienen un ciclo con una ritmicidad de 24 horas, aunque algunas están más reguladas por el sistema circadiano generado endógenamente, mientras que otras son más sensibles al momento del sueño per se [14].

La melatonina y el cortisol son dos hormonas que varían con un fuerte componente circadiano y, por tanto, son marcadores fiables de la fase circadiana, o el momento del oscilador circadiano central [18]. Los dos tienen diferentes momentos de cantidades máximas, con altos niveles de melatonina durante la noche biológica, durante la cual los niveles de cortisol son mínimos. Cuando el cortisol alcanza su punto máximo temprano en la mañana, la secreción de melatonina ya está disminuyendo para alcanzar niveles casi indetectables durante el día [18]. Ambas hormonas son sensibles a factores ambientales como la exposición a la luz de la retina (que suprime la secreción de melatonina) y el estrés (que estimula la liberación de cortisol). Por lo tanto, para evaluar con mayor precisión su expresión circadiana, se recomienda estudiarlos en condiciones constantes, lo que reducirá la aparición de "efectos de enmascaramiento" de confusión en su secreción [19].

Otras hormonas como la TSH y la PRL tienen un ciclo de ritmo de 24 horas, pero también son sensibles al estado de sueño-vigilia. En condiciones normales de arrastre, los niveles de TSH comienzan a aumentar antes del episodio de sueño nocturno y disminuyen progresivamente a lo largo del período de sueño [18]. El sueño tiene un efecto inhibidor sobre la secreción de TSH [20], por lo que cuando se impide el sueño, los niveles de TSH permanecen altos durante las horas nocturnas. En comparación, la PRL es estimulada por el sueño [20], con cantidades máximas detectables durante el episodio de sueño, y una variación circadiana menor, pero significativa, generada de forma endógena cuando se elimina el sueño [18].

2.3. Relación entre la melatonina, la temperatura corporal y el sistema sueño-vigilia

Los niveles de melatonina varían concomitantemente con la temperatura corporal y la propensión al sueño durante las 24 horas del día [21]. Específicamente, en condiciones de arrastre, el aumento tardío de los niveles de melatonina circulante desencadena una cascada termorreguladora que, a través de un aumento del flujo sanguíneo a través de las regiones distales de la piel y una posterior disminución de la temperatura corporal central (TCC), favorece el inicio del sueño (Figura 3). ) [21].


La relación entre la secreción de melatonina, la temperatura corporal y la somnolencia. El inicio de la secreción de melatonina durante la madrugada provoca un aumento de la pérdida de calor en las extremidades (es decir, aumento de la temperatura distal de la piel y gradiente de temperatura distal-proximal) y una disminución de la temperatura corporal central, seguida de un aumento de la somnolencia. De [21].

Los niveles de temperatura corporal central y distal muestran ritmos circadianos robustos, que son controlados por el SCN a través de proyecciones a la zona subparaventricular dorsal (dSPZ) y finalmente a la región preóptica medial (Figura 2) [9]. Experimentos de rutina constantes han ilustrado esta variación circadiana de la TCC, que alcanza un pico al final de la tarde (21: 00-22: 00) y un mínimo durante la última parte de la noche (05: 00-06: 00) [24] . La temperatura de la piel distal mostró una evolución en el tiempo inverso, que avanza de 25 a 100 minutos con respecto a la curva de TCC [24]. El sueño se inicia típicamente en la rama descendente de la curva CBT [25], y los análisis de regresión estadística revelaron que el gradiente de temperatura distal-proximal (una medida de la pérdida de calor en las extremidades) es el mejor predictor de un SOL rápido [26]. La melatonina exógena administrada durante el día (cuando los niveles endógenos son bajos) reduce la TCC y aumenta la temperatura de la piel, con aumentos concomitantes de la somnolencia [27]. Estos resultados indican que la melatonina puede lograr sus efectos soporíferos a través de una vía termorreguladora. Además de aumentar la somnolencia y la propensión al sueño, la melatonina exógena puede afectar la arquitectura del sueño [28-30], independientemente de su efecto sobre la temperatura corporal [31, 32]. Estas relaciones funcionales y la localización de los receptores de melatonina en todo el cerebro y la periferia [33] sugieren que la melatonina puede afectar los sistemas circadiano y de sueño-vigilia.

3. Ciclo menstrual normal

3.1. Regulación hormonal del ciclo menstrual

El ciclo menstrual en mujeres sanas que ovulan está regulado y definido por cambios en las hormonas gonadotrópicas, la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH), y las hormonas esteroides sexuales, estrógeno y progesterona (Figura 4). Al comienzo del ciclo, durante la fase folicular preovulatoria (FP), la FSH estimula el crecimiento y el desarrollo de los folículos ováricos, momento en el que los niveles de estrógenos circulantes comienzan a aumentar y se mantienen elevados durante la FP. Esto culmina en la ovulación a mitad del ciclo, cuando los niveles de LH aumentan y estimulan la liberación de un ovocito. La posterior secreción de hormonas sexuales por el cuerpo lúteo recién formado caracteriza este LP posovulatorio, cuando la progesterona es la hormona dominante. Si el óvulo no se fertiliza, los niveles de hormonas sexuales descienden al final de la LP y desencadenan el desprendimiento del revestimiento del útero (menstruación) [34].


La variación de las hormonas esteroides gonadotrópicas y sexuales, y los cambios posteriores en la temperatura corporal diaria a lo largo del ciclo menstrual completo. Durante la PF preovulatoria, los niveles de estrógeno son altos. Durante el LP posovulatorio, se observan niveles crecientes de progesterona circulante, junto con un aumento de la temperatura corporal diaria. FSH, hormona folicular estimulante LH, hormona luteinizante FP, fase folicular LP, fase lútea. De [22], adaptado de [23].
3.2. Cambios de temperatura corporal asociados con el ciclo menstrual

Los cambios hormonales a lo largo del ciclo menstrual dan como resultado una temperatura corporal alterada. Más notablemente, durante el LP en comparación con el FP, hay un aumento de

en los niveles de CBT (Figura 4) [35, 36], así como una reducción significativa en la amplitud de la variación circadiana de CBT [35-38], debido principalmente a una disminución nocturna embotada de CBT. La temperatura de la piel y el flujo sanguíneo vascular, que son importantes respuestas termorreguladoras, se ven afectados por el ciclo menstrual. Se observa un aumento del umbral de sudoración [39, 40] y de vasodilatación [39-41], así como una disminución de la conductancia térmica y del flujo sanguíneo cutáneo [42] durante la LP en comparación con la FP.

Este cambio ascendente en el punto de ajuste termorregulador probablemente se deba a la progesterona, que posee propiedades termogénicas [36, 43], y se demostró que aumenta la tasa de activación de las neuronas sensibles al frío (es decir, el calentamiento corporal) en el hipotálamo anterior preóptico. (POAH) [44].

4. Dormir durante el ciclo menstrual en mujeres sanas

4.1. Sueño polisomnográfico estándar

Un número relativamente limitado de estudios ha abordado los patrones de sueño-vigilia a lo largo del ciclo menstrual en mujeres sanas. Estos han indicado que si bien la homeostasis del sueño [49, 51, 55] y la calidad [43, 49, 52] permanecen estables en diferentes fases menstruales, hay cambios observables en la arquitectura del sueño [49, 51-53] (resumido en la Tabla 1) . Curiosamente, las mujeres a menudo informan quejas subjetivas de trastornos del sueño durante los días premenstruales y de LP tardío, aunque las estimaciones basadas en polisomnografía (PSG) que indican trastornos del sueño durante este tiempo son menos frecuentes [22]. Dado que la mayoría de los estudios compararon el sueño en sólo dos fases menstruales (p. Ej., PF medio versus LP medio o tardío), aún persisten inconsistencias con respecto a la variación del SWS [45, 47, 52, 53] y el sueño REM [43, 47, 54, 55] a lo largo del ciclo menstrual.

REM (%) durante la mitad de la LP versus la mitad de la FP

REM (min) durante LP tardío En sano:

En el primer estudio sistemático de EEG del sueño a lo largo del ciclo menstrual en mujeres sanas, el sueño nocturno se registró en el laboratorio cada dos noches a lo largo de un ciclo completo [49]. Este estudio no mostró cambios relacionados con el ciclo menstrual en SE (%), SOL (min), SWS (%) y despertar después del inicio del sueño (WASO min) [49]. El sueño no REM (NREM) y el sueño en etapa 2 (%) aumentaron significativamente en el LP, mientras que el sueño REM (% del ciclo de sueño NREM-REM) disminuyó significativamente en el LP [49]. En un estudio posterior que se centró en los trastornos respiratorios del sueño y el ciclo menstrual, Driver et al. compararon el sueño en una visita durante el FP y el LP [54]. Informaron de un aumento significativo del sueño en la etapa 2 (%) durante la LP, sin cambios en el SWS y no lograron replicar la disminución significativa del sueño REM (%) generalmente informado durante esta fase [54].

Varios estudios compararon el sueño en dos o tres fases del ciclo menstrual (PF media versus LP media [43, 53] FP media versus LP tardía [52, 55] PF media versus LP media versus menstruación [51]). En tres fases, el sueño REM (min) se redujo significativamente durante el LP medio en comparación con el FP medio, la latencia hasta la etapa 3 del sueño se redujo significativamente durante el LP medio en comparación con la menstruación, y no se observaron cambios significativos para el estadio 2 sueño (min) o SWS [51]. Al comparar el sueño de mujeres sanas en la mitad de la PF y la mitad de la PL, un estudio no encontró diferencias significativas entre ningún parámetro del sueño (incluidos SE, SOL, sueño REM y SWS) [43], mientras que otro informe detalló una disminución significativa del sueño REM ( %) y aumentó significativamente la SWS (%) en la mitad del LP en comparación con la mitad del FP [53]. Centrándose en mujeres sanas y mujeres con síndrome premenstrual (SPM) en la mitad de la PF y tardía de la PL, Baker et al. informaron que las mujeres sanas habían aumentado significativamente el WASO (min) y los microdespertares por hora durante el LP tardío en comparación con el FP medio, sin otros cambios significativos observados entre las fases menstruales [55]. Los resultados de dieciocho controles sanos estudiados por Parry et al. en el PF medio y el LP tardío como parte de un estudio más amplio del sueño en el PMDD, se encontraron aumentos en el ROL (min) y el sueño en la etapa 1 (%), y una disminución del sueño REM (min) y la etapa 3 (min y%) durante el LP tardío en comparación con el FP medio [52].

Dos investigaciones estudiaron el sueño PSG en cuatro fases del ciclo menstrual [45, 47]. El primero, que incluyó a ocho participantes sanas en el FP temprano, el FP tardío, el LP temprano y el LP tardío, encontró variaciones significativas en la fase menstrual para la etapa 3 del sueño (min), con un mínimo en el LP tardío y despertares intermitentes, con un pico en el LP tardío [45]. El segundo, que incluyó grabaciones de siete mujeres sanas durante la menstruación, el FP tardío, el LP temprano y el LP tardío, solo encontró una variación significativa para SWS (min), que, como el estudio antes mencionado [45], fue más baja durante la PL en comparación con la PF tardía y la menstruación [47].

Interesados ​​en estudiar los efectos del ciclo menstrual en la variación circadiana de la propensión al sueño, Shibui et al. aplicó un procedimiento de ciclo de sueño-vigilia ultrarrápido a ocho mujeres sanas en FP y LP [37]. La propensión al sueño (definida en el estudio como la suma de la duración de las etapas 2, 3, 4 y el sueño REM que ocurre en cada prueba de siesta de 10 minutos) varió significativamente a lo largo del día circadiano, pero no difirió entre las fases menstruales. Su principal hallazgo fue que de 09:00 a 16:30, el número de siestas que contenían SWS se incrementó durante la LP en comparación con la FP [37]. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que sus participantes estuvieron privados de sueño durante las 24 horas anteriores al inicio del ciclo ultrarrápido de sueño-vigilia, creando una situación que podría haber aumentado la presión homeostática para la propensión al SWS, lo que podría confundir potencialmente estos resultados.

4.2. EEG cuantitativo del sueño

Los efectos de la fase menstrual en el electroencefalograma cuantitativo del sueño han sido investigados por algunos grupos, sin embargo, los resultados indican un patrón de hallazgos muy consistente, lo que hace que el aumento prominente de SFA durante el LP sea el cambio de sueño asociado al ciclo menstrual más característico [48, 49, 55]. ] (Tabla 1). El sueño de cinco mujeres jóvenes sanas fue registrado por Ishizuka et al. al menos tres noches por semana durante un ciclo menstrual completo [48]. Al definir un huso del sueño como una actividad dentro del rango de frecuencia de 11.11-16.13 Hz, los autores describieron una variación bifásica en la frecuencia de los husos, con valores más bajos observados durante el FP (18 días antes de la menstruación, cerca de la mitad del FP) y valores más altos durante el LP tardío [48]. De manera similar, en el estudio antes mencionado de Driver et al., Que rastreó los cambios de sueño a lo largo de un ciclo menstrual completo en nueve mujeres sanas, la SFA (aquí definida como densidad de potencia media dentro del rango de frecuencia de 12.25-15.00 Hz) fue más baja durante el FP y alcanzó valores máximos durante la LP [49]. Se observó una variación máxima de la fase menstrual dentro de la banda de 14,25-15,00 Hz, y SWA (densidad de potencia media dentro del rango de frecuencia de 0,75-4,50 Hz), un marcador de la homeostasis del sueño, no se modificó a lo largo del ciclo menstrual [49]. Finalmente, en el estudio reciente de Baker et al., Las mujeres sanas mostraron un aumento significativo de SFA (12-15 Hz) durante el LP tardío en comparación con el FP medio, con el pico más prominente nuevamente en el intervalo de 14,25-15,00 Hz específicamente [55].

4.3. Resumen y pasos futuros

Los hallazgos de sueño más comunes a lo largo del ciclo menstrual incluyen disminuciones en el sueño REM, aumentos en la etapa 2 del sueño y SFA, y ningún cambio en la propensión y la calidad del sueño (SOL y SE, respectivamente) durante la LP en comparación con la FP. La mayoría de los estudios están de acuerdo con la ausencia de cambios en los mecanismos homeostáticos del sueño (es decir, SWS y SWA) en diferentes fases del ciclo menstrual, aunque persisten algunas inconsistencias (Tabla 1). Las diferencias metodológicas entre los diversos estudios podrían contribuir a estas discrepancias. Por ejemplo, la delimitación de la fase menstrual y el número de registros del sueño a lo largo del ciclo a menudo es diferente entre los estudios, y el estado de la fase menstrual no se confirma de manera uniforme con los análisis hormonales. La estabilización de los patrones de sueño-vigilia antes de ingresar al laboratorio no siempre se realiza, aunque se recomienda para asegurar una alineación adecuada del sueño y los ritmos circadianos.

El perfil cambiante de hormonas sexuales a lo largo del ciclo menstrual puede desempeñar un papel en la producción de estas alteraciones del sueño específicas de LP. Específicamente, la progesterona, así como sus metabolitos neuroactivos, pueden afectar la arquitectura del sueño, como lo ilustraron los hallazgos de que la progesterona exógena [69] o el acetato de megestrol, un agonista del receptor de progesterona [70], redujeron el sueño REM en los participantes masculinos. Asimismo, la progesterona exógena en ratas redujo el sueño REM mientras alargaba el ROL [71]. Además, es probable que la progesterona afecte el sistema del sueño a través de otros medios indirectos, a saber, aumentando la temperatura corporal durante la LP. La arquitectura del sueño, al igual que el momento de la propensión al sueño, está bajo una regulación circadiana, y el sueño REM más alto ocurre en momentos que se corresponden con el nadir de la temperatura corporal [72]. Por tanto, es interesante el hallazgo de una reducción del sueño REM durante la LP, cuando la temperatura corporal nocturna es significativamente elevada en comparación con la FP.

Es muy probable que el aumento de SFA asociado con LP sea el resultado de los metabolitos neuroactivos de la progesterona que actúan como moduladores agonistas del sistema nervioso central.

-receptores de forma similar a las benzodiazepinas [49, 71]. De hecho, la administración de progesterona mejoró la actividad del huso en la rata [71] y en los participantes masculinos (particularmente aquellos que experimentaron un pico temprano de alopregnanolona en respuesta al tratamiento con progesterona exógena) durante las dos primeras horas de sueño [69]. Al igual que el sueño REM, el patrón temporal de SFA muestra un ritmo circadiano robusto, con el pico de SFA de baja frecuencia (rango de 12,25 a 13,00 Hz) que ocurre durante períodos de alta concentración de melatonina endógena, mientras que SFA de alta frecuencia (rango de 14,25 a 15,50 Hz) ) es mínima durante estos momentos y mayor durante los períodos de baja melatonina circulante [73].

Aún se desconoce la importancia funcional del aumento de SFA durante la LP en mujeres. Dado que se cree que los husos del sueño tienen un efecto protector del sueño a través de su bloqueo del procesamiento de la información a la corteza [74], el aumento de SFA puede ser el mecanismo a través del cual la calidad del sueño se mantiene en un buen nivel a pesar del perfil fisiológico y hormonal cambiante asociado con diferentes fases del ciclo menstrual.

5. Ritmos circadianos a lo largo del ciclo menstrual en mujeres sanas

Se ha propuesto que el ciclo menstrual podría formar un telón de fondo sobre el cual se expresan los ritmos circadianos diarios [22] y, como tal, la fisiología circadiana puede alterarse en función del perfil hormonal cambiante asociado con las diferentes fases menstruales (ver Tabla 2 para un resumen). La más evidente de estas alteraciones es la TCC (ver arriba), aunque también pueden verse afectados otros ritmos biológicos y hormonales, como la melatonina, el cortisol, la TSH y la PRL.Se propuso que una implicación de los ritmos circadianos alterados observados durante el ciclo menstrual es la producción de un entorno intrauterino estable [35]. Específicamente, los autores señalan la eficacia reducida de la función de la melatonina durante la LP, que da como resultado una disminución nocturna de la TCC y una amplitud de la TCC circadiana reducida, como un factor estabilizador que estimularía la implantación y el desarrollo adecuados de un óvulo fertilizado [35]. Sin embargo, estos efectos también pueden contribuir a una mayor incidencia de quejas subjetivas del sueño durante la PL.

Amplitud de PRL en ambas fases

5.1. Cortisol, TSH y PRL a lo largo del ciclo menstrual

Un pequeño número de estudios analizaron los ritmos de cortisol, TSH y PRL (tabla 2). Se encontró que la variación circadiana del cortisol en mujeres sanas estaba retrasada en fase por

1 hora [68] o disminuyó en amplitud [37] durante el LP en comparación con el FP. PRL mostró una tendencia a una mayor amplitud durante el LP en comparación con el FP [64] o ningún cambio a lo largo del ciclo menstrual [60]. Tomando muestras a lo largo de un ciclo ultrarrápido de sueño-vigilia, se encontró que el ritmo de TSH disminuyó en amplitud y se retrasó por

80 minutos en LP en comparación con FP [37]. Dado que el número limitado y las inconsistencias caracterizan una vez más estos datos, es importante replicar estos estudios utilizando condiciones experimentales altamente controladas y tamaños de muestra adecuados.

5.2. Melatonina a lo largo del ciclo menstrual

Se sabe que la melatonina juega un papel en la fisiología reproductiva (ver [75] para una revisión). El estudio de los cambios relacionados con la menstruación en la secreción de melatonina ha sido un tema de interés, aunque los hallazgos siguen siendo ambiguos (tabla 2). Un estudio anterior que tomaba muestras de melatonina plasmática cada cuatro horas durante el FP y LP informó un aumento significativo en la cantidad total de secreción en 24 horas durante el LP en comparación con el FP [58]. Este resultado fue respaldado por el hallazgo de que la concentración de melatonina inmunorreactiva urinaria nocturna (muestreada todas las noches durante un ciclo menstrual completo) aumentó significativamente durante la LP en comparación con la FP [59]. Sin embargo, en un estudio bien controlado que tomó muestras cada hora durante el FP y LP en condiciones constantes, el área bajo la curva de 24 horas (AUC) para la melatonina plasmática se redujo significativamente durante el LP, aunque otras medidas de tiempo no se vieron afectadas [37] . Por otro lado, en un importante estudio que describe el papel de la melatonina en los cambios de temperatura corporal durante la PL, Cagnacci et al. encontró que aunque el AUC se mantuvo sin cambios entre las fases menstruales, hubo un retraso significativo de

110 minutos en el inicio de la melatonina nocturna durante la LP [35]. La mayoría de los otros estudios no han encontrado cambios en los patrones de secreción de melatonina (incluido el inicio, el desplazamiento, la duración, el punto medio y el AUC) a lo largo del ciclo menstrual en mujeres sanas [47, 60-62, 65, 67]. Además, los puntos fuertes de estos estudios fueron que en realidad tomaron muestras de melatonina a lo largo del ciclo menstrual (es decir, en cuatro fases menstruales [47, 61, 62, 65] en lugar de solo dos), o en condiciones constantes [67].

5.3. La interacción entre las hormonas sexuales y la melatonina

La evidencia indica que el sistema de melatonina pineal y el sistema reproductivo interactúan, como lo ilustra una variación en el número de sitios de unión de melatonina en la arteria cerebral y caudal en la rata a lo largo del ciclo estral [76]. Una interacción entre el sistema de melatonina y las hormonas sexuales puede influir en los ritmos del sueño y la temperatura corporal a lo largo del ciclo menstrual. El apoyo adicional para tal interacción proviene de la colocalización de los receptores de melatonina con los receptores de estrógeno y progesterona en todo el cerebro y la periferia. Específicamente, considerando las áreas involucradas con el ciclo reproductivo, se encontraron sitios de unión de melatonina en las células de la granulosa humana [77] y de rata [78, 79], y la melatonina se encontró en el líquido folicular ovárico humano [80]. Además, diversas fuentes indican que los receptores de melatonina, progesterona y estrógeno se pueden encontrar en el SCN [81, 82], POAH [82, 83] y en la glándula pineal [84, 85].

La evidencia de una interacción funcional entre la melatonina y las hormonas sexuales fue presentada por Cagnacci et al. en el estudio antes mencionado, que ilustró que las mujeres experimentan una resistencia dependiente de la progesterona a los efectos hipotérmicos de la melatonina durante la LP [35]. Si bien esto parece respaldar un antagonismo funcional entre la melatonina y la progesterona, también hay evidencia de una relación positiva entre los dos. Las progestinas sintéticas exógenas (en forma de anticonceptivos orales) tienden a aumentar la secreción de melatonina [58, 59, 67], y el tratamiento con melatonina puede mejorar la producción de progesterona estimulada por gonadotropina coriónica humana a partir de células de la granulosa humana [86]. Por el contrario, el estrógeno parece influir negativamente en la melatonina. Por ejemplo, un entorno de estrógenos bajos se asoció con un aumento de los niveles de melatonina en mujeres menopáusicas, que se suprimió después de la administración de estrógenos exógenos, y la oofherectomía en mujeres premenopáusicas da como resultado un aumento significativo de la secreción de melatonina [87]. El tratamiento con estrógenos también redujo la unión de melatonina en el ovario de rata [78] y redujo la síntesis de melatonina en pinealocitos de rata [88].

5.4. Resumen y pasos futuros

La mayoría de los grupos no han encontrado cambios en los perfiles hormonales circadianos de melatonina, cortisol, TSH y PRL, aunque se observaron retrasos de fase para melatonina, cortisol y TSH durante la LP en comparación con la FP (Tabla 2). Curiosamente, cuando se encontró que TSH y PRL cambiaban durante la LP en comparación con la FP, las direcciones de estos cambios (es decir, disminución de la amplitud de TSH y aumento de la amplitud de PRL) son opuestas a lo que ocurre después de una privación parcial del sueño nocturno [89], aunque las estimaciones del sueño basadas en PSG indican el tiempo total de sueño y el EE no cambia en las diferentes fases menstruales (ver Tabla 1).

La mayoría de los estudios que tomaron muestras de hormonas en diferentes fases menstruales no lo hicieron en condiciones controladas, por lo que se recomienda limitar los efectos de confusión de los factores ambientales (en particular, la exposición a la luz ambiental, los cambios de postura y el ciclo de sueño-vigilia), algo que probablemente contribuye a estas discrepancias [90]. Una vez más, es probable que las diferencias en los métodos para dividir el ciclo menstrual, así como en la frecuencia de muestreo (tanto a lo largo de 24 horas como del ciclo menstrual) contribuyan a las inconsistencias en la literatura. Es necesario realizar más estudios antes de que se puedan sacar conclusiones definitivas con respecto a la variación circadiana de las diferentes secreciones hormonales a lo largo del ciclo menstrual.

6. Trastorno disfórico premenstrual

6.1. Definición y síntomas de PMDD

El TDPM es un trastorno del estado de ánimo que afecta al 3-8% de las mujeres norteamericanas [91]. Como lo implica su nombre, la aparición de PMDD se define por su momento dentro del contexto del ciclo menstrual. Los síntomas suelen comenzar durante el LP tardío y remiten después de la menstruación, con una ausencia total de síntomas durante el FP. El DSM-IV enumera una serie de síntomas centrales del TDPM, que incluyen estado de ánimo depresivo, ansiedad / tensión, labilidad afectiva, ira / irritabilidad y disminución del interés, cada uno de los cuales debe alcanzar la gravedad suficiente para interrumpir el funcionamiento social, académico o profesional [92 ]. Entre estos síntomas específicos del estado de ánimo, los trastornos del sueño (que incluyen hipersomnio o insomnio, que se informan hasta en el 70% de las mujeres con TDPM [92]) suelen estar presentes durante la PL sintomática. Dado que las mujeres con TDPM pueden sufrir una secreción y / o función hormonal alterada (ver más abajo), los factores endocrinológicos y su influencia en el sistema sueño-vigilia son importantes a considerar cuando se habla de esta población de pacientes.

6.2. Causas propuestas de PMDD

Si bien aún se desconocen las causas exactas del PMDD, se han propuesto una variedad de hipótesis que implican a los sistemas endocrinos o de otros neurotransmisores. Se ha informado de un perfil de hormonas sexuales alterado en el TDPM, con niveles más bajos de progesterona en los pacientes en comparación con los controles [93, 94], así como niveles disminuidos del metabolito ansiolítico de progesterona alopregnanolona durante la LP en los pacientes [94, 95]. La progesterona produce sus efectos ansiolíticos / hipnóticos a través de la unión de alopregnanolona a

-receptores [96, 97], y algunos han encontrado concentraciones plasmáticas más bajas de GABA [98] y una disminución

-sensibilidad del receptor [99] durante la LP en pacientes con PMDD en comparación con los controles. Los resultados de ensayos farmacológicos anteriores han encontrado que el tratamiento más eficaz del PMDD hasta la fecha son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y se han convertido en el tratamiento clínico más común para el trastorno [100]. La evidencia experimental que implica al sistema serotoninérgico incluye hallazgos de niveles reducidos de serotonina en plasma [101] y sangre total [102] en pacientes en comparación con los controles. Esto plantea la cuestión de si los niveles bajos de serotonina podrían alterar la producción de melatonina por la glándula pineal, ya que la serotonina es un precursor de la síntesis de melatonina. Curiosamente, los pacientes con TDPM experimentan alteraciones en el momento y la cantidad de secreción nocturna de melatonina (consulte la Sección 8.2 a continuación [62, 65]), aunque no está claro si esto es una causa o una característica del trastorno.

7. Dormir durante el ciclo menstrual en mujeres con TDPM

7.1. EEG estándar polisomnográfico del sueño y del sueño cualitativo

Aunque la interrupción del sueño es un síntoma característico del TDPM, los resultados de los estudios del sueño en estas mujeres han sido limitados e inconsistentes (Tabla 1). Un estudio preliminar que comparó seis controles sanos y tres pacientes con síndrome premenstrual (definido como un conjunto de síntomas emocionales, físicos y conductuales que ocurren con un tiempo similar, pero con menor gravedad, como el TDPM) no logró detectar diferencias significativas en ningún parámetro del sueño [50] . Un estudio más amplio con 23 pacientes con TDPM y 18 controles tampoco mostró diferencias entre los grupos, aunque se observaron efectos significativos en la fase menstrual. En ambos grupos, el ROL (min) aumentó, mientras que el sueño REM (min) y el estadio 3 (min y%) disminuyeron en el LP en comparación con el FP [52]. En una comparación de mujeres "premenstrualmente sintomáticas" (definidas con un aumento de al menos 30% en el cuestionario Profile of Mood States durante la LP) con los controles, las mujeres que experimentaron síntomas negativos del estado de ánimo durante la LP mostraron una disminución de SWS (%) en ambos períodos menstruales. fases, así como una disminución de la latencia a la etapa 1 del sueño y una tendencia a un aumento de la etapa 2 del sueño (%) en el LP [46]. Otro estudio reveló que, en comparación con los controles, los pacientes con SPM tenían más sueño en etapa 2 (%) y menos sueño REM (%), y dentro de estos pacientes, sueño en etapa 3 (picos mínimos cerca de la FP tardía / LP temprana) e intermitente los despertares (picos cerca del LP tardío) variaron significativamente a lo largo del ciclo menstrual [45]. Más recientemente, un estudio que incluyó mujeres sanas y con SPM encontró una disminución del SWS (%) y del sueño REM (%), así como un aumento del estadio 2 (%) durante la LP en ambos grupos [56].

Hasta la fecha, un estudio [55] investigó el EEG cuantitativo del sueño además del sueño PSG estándar en mujeres con PMS / PMDD. Los resultados de este estudio comparativo mostraron que las mujeres con síndrome premenstrual severo y controles sanos experimentaron aumentos similares en WASO (min) y microdespertares por hora durante el LP tardío en comparación con el FP. En comparación con los controles, las mujeres con PMS / PMDD mostraron un aumento del ROL (min) en ambas fases menstruales. De manera similar a lo que se ha demostrado para los controles sanos, las mujeres con PMS / PMDD demostraron una variación menstrual de SFA (12-15 Hz), con aumentos marcados durante el LP tardío. Curiosamente, en comparación con los controles, estas mujeres mostraron una tendencia a un aumento de la actividad del EEG en el rango de 12-13 Hz [55].

7.2. Resumen y pasos futuros

Los estudios intrapacientes del sueño a lo largo del ciclo menstrual en pacientes con PMS / PMDD revelaron una reducción del sueño REM durante la LP en comparación con la FP (Tabla 1). Se observó una variación significativa del ciclo menstrual del sueño en la etapa 3, y otros dos estudios encontraron una disminución del SWS o del sueño en la etapa 3 durante la LP (Tabla 1).

Se encontró que las mujeres con PMS / PMDD tenían un aumento de WASO (min) y microdespertares por hora durante el LP en comparación con el FP, lo que indica un sueño más perturbado durante esta fase sintomática, pero en ese estudio, los resultados no fueron diferentes a los controles sanos [55]. De manera similar a los controles, las mujeres con PMS / PMDD experimentaron un aumento significativo en SFA durante el LP en comparación con el FP, aunque, aquí, se observó una tendencia de mayor actividad en el rango de 12-13 Hz para los pacientes en comparación con los controles (Tabla 1). Otras comparaciones de mujeres con PMS / PMDD y mujeres de control sanas mostraron que las pacientes tenían un aumento del sueño en la etapa 2, una disminución del sueño REM o una disminución del SWS independientemente de la fase menstrual (Tabla 2). No está claro qué podría estar causando cambios de sueño específicos de PMDD, y los estudios adicionales deberían abordar las relaciones entre el sueño y los parámetros que se sabe están alterados en los pacientes con PMDD, como la TCC, la concentración de melatonina y la fase circadiana.

El aumento de SFA durante la LP en mujeres con TDPM puede cumplir una función protectora del sueño similar a la propuesta para mujeres sanas. El aumento adicional en la actividad del huso dentro del rango de 12-13 Hz en PMS / PMDD, más allá de lo observado en los controles, puede ilustrar un fortalecimiento de este efecto, que es especialmente relevante ya que los pacientes con PMDD tienen mayor riesgo de interrupciones del sueño durante la LP. . Las mujeres con TDPM también experimentan una alteración del sueño REM, que es una característica del trastorno afectivo [103]. Curiosamente, un estudio de restricción del sueño en pacientes con TDPM [52] (ver Sección 9.2) demostró una correlación significativa entre el aumento del sueño REM y la mejora del estado de ánimo, lo que implica que la reducción del sueño REM que a veces se observa en pacientes con TDPM puede contribuir al desarrollo de los síntomas.

También se deben abordar cuestiones metodológicas importantes en estos estudios, incluido (además de los mencionados anteriormente) el alto grado de heterogeneidad de los pacientes y los criterios de diagnóstico utilizados en estas investigaciones. Sólo un estudio [52] hasta la fecha ha abordado el sueño en un grupo singular de mujeres cuyo diagnóstico alcanzó los estándares del DSM-IV para ser definidos como PMDD.

8. Ritmos circadianos a lo largo del ciclo menstrual en mujeres con TDPM

8.1. Temperatura corporal a lo largo del ciclo menstrual en mujeres con TDPM

La evidencia sugiere que los pacientes con TDPM pueden experimentar ritmos biológicos alterados de la temperatura corporal y la secreción de hormonas que podrían contribuir al desarrollo y / o exacerbación de los síntomas. Un estudio preliminar mostró que, en comparación con los controles sanos, las mujeres con TDPM tenían una TCC nocturna significativamente elevada y una amplitud de la TCC reducida durante la LP [104]. Aunque un estudio posterior [105] no logró replicar estos resultados, los autores describieron una disminución de la amplitud durante la PL en pacientes con PMDD, así como una tendencia a un aumento de la TCC nocturna en mujeres con PMDD en comparación con los controles durante la PL. Por último, se observó una tendencia no significativa de una temperatura mínima de fase avanzada en pacientes con TDPM en comparación con los controles a lo largo de todo el ciclo menstrual [45]. Las diferencias en las técnicas experimentales y los métodos de recopilación de datos probablemente contribuyan a las inconsistencias en los estudios antes mencionados. Por ejemplo, ninguno de ellos controló los efectos de confusión de la exposición a la luz ambiental, la postura y el sueño o utilizando un protocolo de rutina constante para "desenmascarar" el ritmo endógeno de la TCC. Además, los criterios de diagnóstico de la paciente, el tamaño de la muestra y la frecuencia de los registros de temperatura durante el ciclo menstrual variaron entre los estudios. Las investigaciones futuras deberían considerar estos problemas metodológicos.

8.2. Hormonas a lo largo del ciclo menstrual en mujeres con TDPM

Se propuso un ritmo circadiano deficiente o alterado de secreción de melatonina (Tabla 2) como un mecanismo que causa somnolencia diurna excesiva y estado de ánimo deprimido en el TDPM. Se informaron algunas pruebas que apoyan esta noción, como disminuciones en la amplitud, AUC y niveles medios, un avance de fase y una duración más corta de la secreción de melatonina en pacientes con TDPM en comparación con los controles [62, 65]. Además, al comparar el ciclo menstrual en pacientes con TDPM, el tiempo de inicio se retrasó, el tiempo de compensación se adelantó y la duración de la secreción disminuyó en el LP en comparación con el FP [65].

Los informes de ritmos de cortisol en PMDD son inconsistentes (Tabla 2). En un estudio, los pacientes con PMDD mostraron una tendencia a un avance de fase del ritmo de cortisol durante el LP en comparación con el FP [63], mientras que en otro, se retrasó por

1 hora en el LP tardío en comparación con el FP medio en los controles sanos, pero sin cambios en las mujeres con TDPM [68]. Otros tres estudios no lograron detectar diferencias significativas entre los patrones de cortisol en controles sanos y pacientes con PMS / PMDD [57, 66, 106].

Se investigaron otros ritmos hormonales, como TSH y PRL, en mujeres con TDPM, aunque el número de estudios es limitado (Tabla 2). El tiempo pico y la acrofase de la secreción de TSH avanzó significativamente en fase en los pacientes en comparación con los controles, sin cambios en la concentración [64]. A lo largo del ciclo menstrual, la amplitud y el pico de PRL fueron mayores en las pacientes con TDPM en comparación con los controles [63, 64], y también se detectó una acrofase de fase avanzada en estas mujeres [64]. En ambos estudios, los patrones de sueño y la exposición a la luz y la oscuridad se controlaron y estabilizaron. Sin embargo, los perfiles de TSH y PRL, ambos afectados por el ciclo sueño-vigilia [14], no se obtuvieron en condiciones constantes (incluida la privación del sueño), por lo que no se pueden excluir los efectos de enmascaramiento.

8.3. Resumen y pasos futuros

Los principales hallazgos con respecto a los patrones hormonales alterados en el TDPM incluyen la disminución de la secreción de melatonina (AUC y amplitud) (tabla 2), que recuerda los hallazgos en pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM) [107]. Apoyando aún más la idea de que las mujeres con TDPM experimentan un avance de fase de los ritmos circadianos similar a lo que se observa en el TDM [108], estas mujeres también experimentaron una tendencia a los ritmos de TCC de fase avanzada, así como melatonina y TSH significativamente avanzadas en comparación con controles (Tabla 2). Dado que esta fisiología circadiana alterada puede contribuir a una desincronía interna, lo que da como resultado una mala calidad del sueño y síntomas del estado de ánimo, se necesitan más estudios realizados bajo estrictas condiciones de rutina constante. Una mejor comprensión de los ritmos circadianos alterados en estas mujeres puede conducir a técnicas cronoterapéuticas mejoradas que, si bien son similares a las que ya se utilizan en el TDM y el trastorno afectivo estacional [109], pueden especializarse en el tratamiento de mujeres con TDM.

9. Terapias PMDD no farmacéuticas dirigidas a los ritmos circadianos

Los tratamientos del TDPM que se dirigen y corrigen las anomalías del ritmo circadiano pueden ser una alternativa eficaz a las terapias basadas en fármacos y pueden funcionar mediante una realineación de los ritmos biológicos con el ciclo de sueño-vigilia.

9.1. Terapia de luz

Dado que los pacientes con TDPM parecen experimentar un avance de fase de los ritmos biológicos [45, 62, 64], se planteó la hipótesis de que la fototerapia, especialmente por la noche, podría tener efectos terapéuticos. De hecho, los estudios han encontrado que la fototerapia fue eficaz para reducir significativamente los síntomas depresivos en pacientes con TDPM [110-112]. Mientras que un estudio inicial de Parry et al. [110] encontró que la luz brillante de la tarde era más efectiva que la luz de la mañana, un estudio de seguimiento realizado por el mismo grupo [111] logró efectos beneficiosos similares de alivio de los síntomas en pacientes con TDPM que usaban luz blanca brillante por la mañana, luz blanca brillante en la noche y luz roja tenue por la noche (un supuesto placebo). Como señalan los autores, no se puede excluir un efecto placebo. Un estudio de Lam et al. demostraron que, en comparación con los valores iniciales, la luz blanca brillante por la noche era más eficaz que la luz roja tenue por la noche para mejorar los síntomas [112].Esta mejora puede lograrse mediante una resincronización o un cambio de fase de los ritmos biológicos, ya que, en comparación con la luz roja neutra-tenue, se demostró que la terapia con luz nocturna brillante retrasa el inicio y la desaparición de la melatonina [65], aumenta la concentración de punto medio de melatonina [65], retrasan la acrofase de cortisol [63] y aumentan el nadir de TSH [63] en pacientes con TDPM durante la PL.

9.2. La privación del sueño

También se demostró que la privación del sueño (SD) total [113] y parcial [114] es eficaz para reducir los síntomas depresivos en los pacientes con TDPM, y hasta el 80% de los pacientes responden a este tratamiento [113]. En una serie de estudios, Parry et al. describieron los efectos fisiológicos de la DS selectiva en pacientes con TDPM [64, 68, 105]. Después de la SD temprana (tiempos de sueño: 03: 00–07: 00) durante la LP, las acrofases de CBT [105], PRL [64] y TSH [64] se retrasaron en fase, la amplitud de PRL se redujo [64] y La amplitud de TSH aumentó [64]. La SD tardía (horas de sueño: 21: 00–01: 00) aumentó la amplitud de la TCC [105] y avanzó la acrofase de la TCC [105], la PRL [64] y el cortisol [68], mientras que retrasó la acrofase de la TSH [64 ]. Además, la SD tardía también resultó en una disminución del mesor PRL [64] y un aumento del mesor TSH [64]. Estos cambios, particularmente los retrasos de fase logrados en CBT y TSH, así como los cambios de amplitud producidos en CBT y PRL, indican que, al igual que la terapia de luz, la SD podría lograr sus efectos de mejora del estado de ánimo al dirigirse y corregir los ritmos circadianos anormales.

Un estudio de Parry et al. demostraron que, en comparación con el LP tardío inicial, tanto el SD temprano como el SD tardío fueron efectivos para mejorar la calidad del sueño en pacientes con TDPM durante una noche de sueño de recuperación en el LP. Referencia [52] Se incrementaron el tiempo total de sueño, SE (%), SWS (min) y sueño REM (min y%), mientras que SOL (min), ROL (min), WASO, etapa 1 del sueño (min y%) y la etapa 2 del sueño (%) disminuyeron. Los autores concluyeron que estos efectos terapéuticos se lograron, al menos parcialmente, mediante una corrección de los ritmos circadianos alterados que afectan el ciclo de sueño-vigilia. Los respondedores en este estudio mostraron puntuaciones mejoradas del estado de ánimo durante la LP después de la SD temprana, que se correlacionaron significativamente con los cambios en el sueño REM y ROL, lo que indica que los parámetros REM son importantes para los efectos terapéuticos de la SD. Sin embargo, los efectos terapéuticos de la DS solo se estudiaron durante las noches experimentales y en una única noche de recuperación [52], por lo que se desconoce la duración de la mejoría en respuesta a dicho tratamiento. Sin embargo, estos resultados son bastante prometedores, por lo que deberían realizarse más estudios en este sentido para determinar la duración de estas respuestas positivas.

9.3. Resumen y pasos futuros

Los pacientes con TDPM, como aquellos con TDM, han respondido favorablemente a la fototerapia durante su LP sintomática. Sin embargo, a diferencia del TDM, en el que la luz brillante matutina tiene los mayores efectos antidepresivos [109], dos estudios demostraron la mayor mejora del estado de ánimo después de la luz brillante vespertina.

Los estudios han demostrado que el 50% -60% de los pacientes con TDM responden a la DS, observándose a menudo mayores efectos sobre el estado de ánimo cuando la DS se limita a la última parte de la noche [115]. Los pacientes con TDPM respondieron con mejoras en el estado de ánimo después de la DE parcial y total y, curiosamente, estos tratamientos a menudo dieron como resultado cambios favorables de la fisiología circadiana. Producir cambios en la dirección adecuada para corregir los ritmos alterados en el PMDD, los ritmos retardados de la TCC temprana y la TSH y la disminución de la amplitud de la PRL, mientras que la SD tardía aumentó la amplitud de la TCC, la TSH retrasada y la PRL disminuida, sin embargo, también avanzó los ritmos de la TCC. PRL y cortisol (no favorable). Cabe señalar que el sistema circadiano humano, sin embargo, es extremadamente sensible a la luz [116, 117], y dado que los niveles de luz ambiental durante los episodios de vigilia en estos experimentos se mantuvieron en

100 lux, no se pueden excluir los efectos de cambio de fase de la exposición a la luz en estos ritmos. Según el único estudio comentado anteriormente [52], tanto la DE temprana como la tardía produjeron mejoras en los parámetros objetivos del sueño en pacientes con TDPM, aunque los estudios de laboratorio futuros en esta dirección deberían abordar cuánto tiempo persisten estas mejoras más allá de una noche de sueño de recuperación.

Los resultados preliminares de nuestro estudio que investiga los efectos de la melatonina exógena tomada antes de los períodos de sueño nocturno durante la PL indican que la melatonina puede ser beneficiosa para aliviar las interrupciones del sueño en mujeres con TDPM [118]. No está claro si la melatonina ejerce estos efectos sobre el sueño a través de un mecanismo cronobiótico / de cambio de fase, sus propiedades sedantes / soporíficas, una acción directa sobre los centros hipotalámicos del sueño o alguna otra vía.

10. Conclusiones

La evidencia de una variedad de fuentes indica que el ciclo menstrual interactúa con los procesos circadianos para alterar la expresión de los ritmos hormonales y la organización del sueño en diferentes fases menstruales. Esto puede conducir a alteraciones del sueño durante el LP en mujeres sanas o patologías asociadas al LP más específicas como el PMDD.

Los cambios relacionados con el ciclo menstrual más consistentemente observados en el perfil de sueño de las mujeres sanas son una reducción del sueño REM [49, 51-53, 56], con un mantenimiento de los mecanismos homeostáticos del sueño a lo largo del ciclo [90], y una variación sólida de SFA a lo largo del ciclo menstrual [48, 49, 55], que aumenta en asociación con la progesterona durante el LP. De manera similar, las mujeres con PMS / PMDD también han mostrado disminuciones en el sueño REM [52, 56] y aumentos en SFA [55] durante el LP en comparación con el FP. Las quejas del sueño durante la LP son un síntoma de PMDD. Los estudios basados ​​en PSG no demuestran consistentemente el sueño objetivo interrumpido en el TDPM (ver Tabla 1), aunque algunos han mostrado un aumento del sueño en la etapa 2 y disminuciones en el sueño SWS o REM en comparación con las mujeres sanas [45, 46].

La variación circadiana de la TCC se ve alterada por el ciclo menstrual en ambos grupos de mujeres. Los niveles medios aumentan (especialmente durante las horas nocturnas) [35, 36] y la amplitud circadiana se reduce [35-38] durante la LP. Algunos estudios han informado de nuevos aumentos nocturnos y ritmos de fase avanzada en pacientes con PMS / PMDD en comparación con mujeres sanas [45, 104]. En general, los ritmos hormonales circadianos no se alteran significativamente a lo largo del ciclo menstrual (ver Tabla 2), aunque se han obtenido resultados variables que incluyen tanto aumentos [58, 59] como disminuciones [37] en la melatonina, así como cambios en la sincronización de las hormonas [35]. ha sido descrito. También se ha observado una disminución de la secreción nocturna de melatonina en PMS / PMDD [62, 65]. Por último, las terapias no farmacológicas para los síntomas del TDPM que se dirigen al ciclo sueño-vigilia y los ritmos circadianos, como la fototerapia [110-112] y la privación del sueño [52, 65, 113, 114], a menudo son eficaces para mejorar el estado de ánimo y la calidad del sueño en estos pacientes. pacientes.

Sin embargo, debido a las persistentes inconsistencias en la literatura, es necesario realizar más investigaciones de los cambios del ritmo circadiano a lo largo del ciclo menstrual. Estos deben esforzarse por analizar los niveles de hormonas sexuales, utilizar condiciones constantes, controlar la exposición a la luz y registrar el sueño en numerosos puntos a lo largo de los ciclos menstruales y circadianos. A la luz de la presente discusión, es fundamental que los investigadores interesados ​​en incluir participantes femeninas en los estudios sobre el sueño y los ritmos circadianos siempre se esfuercen por controlar y documentar la fase del ciclo menstrual. Si el objetivo es observar cambios asociados con el TDPM, los participantes también deben ser estudiados durante la PL sintomática. Cuando se incluyen mujeres sanas en experimentos generales de sueño / circadianos, parece mejor estudiarlas durante la mitad de la PF, para minimizar la variabilidad interindividual en los ritmos fisiológicos asociados con la PL. Las investigaciones que se centren en la interacción entre la fisiología circadiana, las hormonas sexuales y el ciclo de sueño-vigilia en mujeres a lo largo de la vida serán importantes para comprender el papel que juegan los cambios neuroendocrinos relacionados con la edad en la regulación del sueño y los ritmos circadianos.

Glosario de abreviaturas

PMDD:Trastorno disfórico premenstrual
TSH: Hormona estimulante de la tiroides
PRL:Prolactina
LP:Fase lútea
SWS:Sueño de ondas lentas
SWA:Actividad de ondas lentas
SCN:Núcleo supraquiasmático
SOL:Latencia de inicio del sueño
SE:Eficiencia del sueño
MOVIMIENTO RÁPIDO DEL OJO:Movimiento rápido de ojos
ROL:Latencia del inicio del sueño con movimientos oculares rápidos
SFA:Actividad de frecuencia del husillo
vSPZ:Zona ventral subparaventricular
DMH:Núcleo dorsomedial
TMN:Núcleo tuberomamilar
LC:Locus coeruleus
VLPO:Núcleo preóptico ventrolateral
CBT:Temperatura corporal central
FSH:Hormona estimuladora folicular
LH:Hormona luteinizante
FP:Fase folicular
POAH:Hipotálamo anterior preóptico
PSG:Polisomnografía
WASO:Despertar después del inicio del sueño
NREM:No REM
AUC:Área bajo la curva
PMS:Síndrome premenstrual
MDD:Trastorno depresivo mayor
DAKOTA DEL SUR:La privación del sueño

Reconocimiento

Este trabajo fue apoyado por el Instituto Canadiense de Investigación en Salud (CIHR).

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Derechos de autor

Copyright & # x00A9 2010 Ari Shechter y Diane B. Boivin. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia de atribución de Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que el trabajo original se cite correctamente.


Introducción

Los ciclos diarios en fisiología y comportamiento parecen ser una característica universal de los organismos vivos, desde células individuales hasta humanos, lo que resulta en profundos cambios periódicos en las condiciones fisiológicas y de comportamiento entre estados de alta y baja actividad durante el ciclo día-noche de 24 h. En los mamíferos, incluidos los humanos, el sistema circadiano se organiza de manera jerárquica con un marcapasos central en el núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo del cerebro (Levi y Schibler, 2007). El SCN sincroniza los ritmos circadianos fisiológicos y conductuales, incluidos el sueño y la vigilia, la temperatura, la alimentación, los efectos neuroendocrinos y autónomos, con la periodicidad de 24 h para coincidir con el ciclo ambiental luz-oscuridad, orquestando así un orden temporal interno optimizado. La luz es el estímulo principal para sintonizar (incorporar) el período y la fase del ritmo SCN con el entorno externo. El SCN tiene conexiones directas con otros núcleos hipotalámicos (Deurveilher et al., 2002). Este procesador de múltiples etapas proporciona al organismo flexibilidad para que las señales ambientales, como la disponibilidad de alimentos, la temperatura ambiente y las interacciones sociales, se puedan integrar con la señal del reloj para esculpir un patrón adaptativo de actividades rítmicas diarias (Saper et al., 2005). Una señal de salida neural, generada por el SCN, induce la síntesis de melatonina durante la noche por la glándula pineal. La hormona se libera en el tercer ventrículo y posteriormente en la circulación (Reiter, 1991). La luz, además de sintonizar el SCN, actúa para inhibir la síntesis de melatonina. Debido a que la melatonina se metaboliza rápidamente, los niveles plasmáticos de melatonina son bajos durante el día y altos durante la noche. El inicio de la melatonina con luz tenue, que es el aumento inicial en la liberación de melatonina en la primera parte de la noche en condiciones de poca luz, es una medida consistente y confiable de la fase circadiana intrínseca (Lewy, 1999).

El ciclo de sueño-vigilia es el ritmo circadiano más evidente. El sueño es un proceso neuroquímico orquestado que involucra centros de excitación y promoción del sueño en el cerebro (Saper et al., 2005). El sueño tiene un papel importante en la restauración de la energía cerebral, en la desconexión de las entradas externas y el procesamiento fuera de línea de la información adquirida durante la vigilia, en la facilitación de la plasticidad de los cambios cerebrales que subyacen al aprendizaje, la consolidación y extinción de la memoria, y en la activación del sistema glifático recientemente descubierto que es responsable del aclaramiento de metabolitos cerebrales (Musiek y Holtzman, 2016). Estas funciones son fundamentales para el desarrollo del cerebro, la salud física y mental y el mantenimiento de las funciones cognitivas que culminan en una sensación de bienestar y vigilancia durante el día.

Según las señales características de la polisomnografía, el sueño se ha dividido en dos estados distintos conocidos como movimiento ocular rápido (REM) y movimiento ocular no rápido (NREM) que se alternan de manera periódica durante la noche. El sueño NREM caracterizado por la presencia de un mínimo de 20% de ondas corticales δ de alta tensión y baja frecuencia (que varían de 0.5 a 2 Hz conocido como NREM 3) también se denomina sueño de ondas lentas (SWS) o sueño profundo y proporciona una indicación de la intensidad o profundidad del sueño. La propensión al sueño depende de la cantidad de privación de sueño (componente homeostático) y de la hora del día (componente del reloj circadiano). La interacción entre estos procesos forma la base de un episodio de sueño notablemente estandarizado por la noche y un episodio consolidado de vigilia a lo largo del día (revisado en Zisapel, 2007). La duración de la vigilia predice la cantidad de SWS independientemente de la fase circadiana. El componente circadiano de la función de propensión al sueño está presumiblemente regulado por el SCN. vía inervación indirecta del centro promotor del sueño, que reside en el núcleo preóptico ventrolateral (Deurveilher et al., 2002 ).

La melatonina es un importante regulador fisiológico del sueño en especies diurnas, incluidos los humanos. El fuerte aumento de la propensión al sueño por la noche generalmente ocurre 2 h después del inicio de la producción de melatonina endógena en humanos (Lavie, 1997 Zisapel, 2007). Además, la duración de la melatonina nocturna transmite información sobre la duración de la noche al cerebro y a varios órganos, incluyendo el El propio SCN. El ritmo circadiano de la melatonina está estrechamente asociado con el ritmo del sueño tanto en sujetos normales como ciegos (Zisapel, 2001). Envejecimiento, la presencia de ciertas enfermedades [p. Ej. degeneración primaria del sistema nervioso autónomo y neuropatía diabética, algunos tipos de neoplasias y enfermedad de Alzheimer (EA)] y ciertos fármacos (p. ej., betabloqueantes, clonidina, naloxona y fármacos antiinflamatorios no esteroideos) suprimen la producción nocturna de melatonina y están asociados con problemas de sueño. La administración de melatonina durante el día (cuando no está presente de forma endógena) provoca la inducción de fatiga y somnolencia en los seres humanos (Gorfine et al., 2006). Es importante destacar que la melatonina no es sedante: en animales nocturnos, la melatonina se asocia con períodos de vigilia, no de sueño, y en humanos, sus efectos promotores del sueño se vuelven significativos aproximadamente 2 h después de la ingesta similar a la secuencia fisiológica por la noche (Zisapel, 2007 ). Los efectos de la melatonina exógena se pueden demostrar mejor cuando los niveles de melatonina endógena son bajos (por ejemplo, durante el día o en individuos que producen cantidades insuficientes de melatonina) y son menos reconocibles cuando hay un aumento suficiente de melatonina endógena (Haimov et al., 1994 Kunz et al., 1999 Tordjman et al., 2013 ).

En humanos y otras especies diurnas, la melatonina actúa en el SCN para atenuar la señal del reloj circadiano que promueve la vigilia, promoviendo así el sueño (Liu et al., 1997). Además, la melatonina actúa en las regiones de la red de modo predeterminado (DMN) en el cerebro para promover la fatiga y cambios similares al sueño en la activación del precuneus (Gorfine et al., 2006 Gorfine y Zisapel, 2009). El DMN es una red de regiones cerebrales que está activa durante el descanso en ausencia de un desempeño dependiente de la tarea (Raichle et al., 2001). Consiste en la corteza prefrontal medial, la corteza cingulada posterior y el precuneus, el lóbulo parietal inferior, la corteza temporal lateral y la formación del hipocampo y está involucrado con la conciencia interoceptiva y el divagar de la mente (Spreng et al., 2010). Dentro de esta red, el precuneus está involucrado en una variedad de funciones complejas, que incluyen el recuerdo y la memoria, la integración de información (gestalt) relacionada con la percepción del entorno, la reactividad de las señales, las estrategias de imágenes mentales, la recuperación de la memoria episódica y las respuestas afectivas al dolor (Cavanna y Trimble, 2006). Mientras duerme, la conectividad dentro del DMN disminuye y disminuye durante SWS (Horovitz et al., 2009). La melatonina administrada por la tarde a individuos jóvenes sanos atenúa la activación en el precuneus, ubicado en el aspecto rostro-medial de la corteza occipital (Figura 1A). Estos efectos se correlacionan con mediciones subjetivas de fatiga (Gorfine et al., 2006). Sin embargo, la activación de esta área del cerebro disminuye concomitantemente con el aumento endógeno de melatonina, por lo que la administración de melatonina exógena por la noche no tiene un efecto notable adicional (Figura 1B, C). Debido a que la melatonina no aumenta la cantidad de SWS (Arbon et al., 2015), que se considera un marcador de la presión homeostática del sueño (Zisapel, 2007), los efectos promotores del sueño de la melatonina pueden atribuirse principalmente al componente circadiano de la regulación del sueño.

El papel de la melatonina en la regulación del reloj circadiano y el sueño ha llevado a la investigación traslacional de la melatonina como tratamiento de enfermedades humanas, en particular del ritmo circadiano y trastornos del sueño, con implicaciones adicionales como agente modificador de la enfermedad en enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares, como se describe. debajo.


Método

Asignaturas

Los procedimientos de contratación de participantes se han descrito en otra parte (15). Las mujeres embarazadas (aproximadamente ≤34 semanas) y posparto (≤1 año), de 20 a 45 años, que residían en San Diego, California, fueron evaluadas por teléfono. Las mujeres eran elegibles para participar en el estudio si no 1) fumaban 2) usaban anticonceptivos hormonales (en el posparto) o 3) usaban medicamentos, hierbas o preparaciones de venta libre que interferirían con las medidas neuroendocrinas. Los participantes aceptaron múltiples estadías en el hospital durante la noche en el Centro de Investigación Clínica General, donde se les permitió traer a su hijo si era necesario. Las mujeres elegibles se sometieron a las siguientes pruebas de laboratorio: un panel químico, índices de tiroides, hemograma completo, análisis de orina y detección de toxicología de la orina. Las mujeres elegibles no podían tener una enfermedad médica significativa, y las mujeres que estaban recibiendo tratamiento farmacológico debían suspender cualquier medicamento que pudiera interferir con las medidas de melatonina. Se requirió que las mujeres con depresión mayor suspendieran el tratamiento antidepresivo ≥2 semanas (≥4 semanas para el tratamiento con fluoxetina) antes del inicio del estudio. Tanto las mujeres con depresión mayor como las mujeres sanas de comparación no podrían haber tenido un problema de abuso de alcohol durante el último año. Las mujeres con trastornos de ansiedad primaria o bipolar fueron excluidas del estudio.

Para establecer los criterios de entrada y de línea de base del DSM-IV (16), médicos capacitados administraron las siguientes evaluaciones a cada participante: la Entrevista Clínica Estructurada para el DSM-IV (SCID) (17) y al menos dos calificaciones de evaluación de línea de base, programadas para 1 semana aparte, utilizando la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton de 21 ítems (HAM-D) (18). Las calificaciones de la evaluación inicial se determinaron mediante un inventario de síntomas depresivos atípicos (19), el Inventario de depresión de Beck (BDI) (20) y la Escala de depresión posnatal de Edimburgo (21), que se ha validado para su uso durante el embarazo (22).

Para la inclusión en el estudio, las mujeres con depresión mayor debían tener una puntuación media de HAM-D ≥14 y una puntuación de BDI y de la Escala de depresión posnatal de Edimburgo ≥10 durante 2 semanas. Las mujeres con depresión mayor posparto habían experimentado el inicio de un episodio depresivo mayor ≤3 meses posparto. Se requirió que los sujetos de comparación sanos tuvieran una puntuación media de HAM-D ≤8 y una puntuación media de BDI ≤5.

Procedimiento

Las mujeres que cumplieron con los criterios de ingreso fueron admitidas en el Centro de Investigación Clínica General de UC San Diego a las 4:00 p.m. Luego de una noche de adaptación a la sala de dormir, los participantes recibieron un catéter intravenoso, administrado por enfermeras licenciadas, a las 5:00 p.m., y se extrajo sangre (3 cc) cada 30 minutos a partir de las 6:00 p.m. a las 11:00 a.m. para medir los niveles plasmáticos de melatonina. El suero para estradiol y progesterona se obtuvo a las 6:00 p.m. y nuevamente a las 6:00 a.m. Los participantes permanecieron en reposo en cama en una habitación individual con puertas dobles, y las ventanas se cubrieron con cortinas pesadas para bloquear la entrada de luz extraña entre las 4:00 p.m. y 11:00 a.m. Los paneles de luz permitieron que la exposición a la luz diurna permaneciera relativamente tenue (& lt30 lux). Consideramos que esta intensidad de luz era demasiado tenue para suprimir sustancialmente la melatonina en las pupilas no dilatadas, interrumpir el sueño o cambiar los ritmos circadianos, pero no lo suficientemente tenue como para servir como un pulso oscuro (23). Los sujetos durmieron en la oscuridad con una máscara para los ojos. Las enfermeras o los técnicos del sueño ingresaban a la habitación solo cuando era necesario (grabado con una cámara de infrarrojos), utilizando una linterna roja tenue del tamaño de un bolígrafo. Durante las horas de sueño, las enfermeras introdujeron el catéter intravenoso a través de un ojo de buey en la pared y extrajeron muestras de sangre de una habitación contigua para minimizar las alteraciones del sueño.

La Junta de Revisión Institucional de UC San Diego aprobó el protocolo del estudio. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito después de que se explicaran completamente los procedimientos del estudio.

Ensayos

Las muestras de sangre para la melatonina se 1) se colocaron en tubos de plástico que contenían ácido etilendiaminotetraacético, 2) se centrifugaron, 3) se congelaron inmediatamente y 4) se almacenaron a –70 ° C hasta su análisis. Todas las muestras de sangre del mismo sujeto se analizaron en el mismo ensayo. Los ensayos iniciales de melatonina, estradiol y progesterona se han descrito en otros lugares (24, 25). Analizamos las concentraciones de melatonina en plasma de los primeros 44 sujetos mediante radioinmunoensayo, utilizando un kit fabricado por Immuno-Biological Laboratories (Hamburgo, Alemania). Desde que el fabricante cambió este kit, se analizó el plasma de los cinco sujetos restantes (tres mujeres embarazadas, dos mujeres en posparto) utilizando un kit de radioinmunoensayo de melatonina directa, fabricado por Bühlmann Laboratories (ALPCO Diagnostics, Windham, N.H.). Este equipo de radioinmunoensayo ampliamente utilizado utiliza calibradores que van de 1 a 81 pg / ml e informa coeficientes de variación intra e interensayo de 6,7% y 10,4%, respectivamente. El rango estándar tiene una sensibilidad analítica de 0,8 pg / ml. Para los análisis estadísticos de melatonina, se incluyó el tipo de método de ensayo (kit de Immuno-Biological Laboratories versus kit de Bühlmann Laboratories) como covariable para corregir las diferencias entre los ensayos.

Analiza

A partir del perfil secretor de melatonina, estimamos las medidas de tiempo (síntesis y tiempo de inicio inicial, síntesis y tiempo de compensación inicial y duración) y cantidad (concentración máxima y área bajo la curva) utilizando métodos previamente descritos (13).

Además de nuestro intento de emparejar mujeres deprimidas con mujeres sanas de comparación en el número de semanas de embarazo y el número de semanas posparto, incluimos semanas de embarazo / posparto como una covariable para controlar estadísticamente las diferencias en el número de semanas de embarazo o posparto. . Para los análisis iniciales de medidas repetidas (p. Ej., Tiempo por diagnóstico por semanas de embarazo / posparto), se utilizó un análisis de varianza "mixto" de tres factores (ANOVA) con la corrección de Geisser-Greenhouse para la esfericidad de las medidas repetidas. . Se realizaron análisis de seguimiento para mujeres embarazadas y en posparto por separado, utilizando análisis de dos factores (tiempo por diagnóstico). Se analizaron el tiempo y las medidas cuantitativas de la melatonina plasmática con análisis multivariados de covarianza (MANCOVA), seguidos de análisis univariados de covarianza (ANCOVA) para las variables individuales de interés. Para las mujeres embarazadas, el número de semanas de embarazo y el tipo de método de ensayo se aplicaron como covariables. Para las mujeres posparto, el número de semanas posparto, el índice de masa corporal transformado logarítmicamente y el estado de lactancia se aplicaron como covariables.


4 MELATONINA Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES RELACIONADAS CON LA EDAD

La melatonina puede proteger el sistema cardiovascular 29-31 no sólo a través de su actividad antioxidante indirecta y de eliminación directa de radicales libres 32, sino también por sus obvias propiedades antiinflamatorias.33 Regula la presión arterial 31, 34 y tiene un importante efecto antiaterosclerótico 33. 29, 31 La estructura esencial de la melatonina sintética puede existir en el corazón. Sánchez-Hidalgo 35, 36 encontró que el tejido miocárdico de rata tenía las sintetasas clave de la melatonina asociada a la edad, a saber, aril norte-acetiltransferasa (AA-NAT) e hidroxiantraquinona-O-metiltransferasa (HIOMT). La actividad de la enzima NAT mostró pocos cambios con el aumento de la edad, mientras que la función de HIOMT disminuyó significativamente y participó en el proceso de envejecimiento fisiológico del corazón. Además, el sistema cardiovascular humano contiene receptores de melatonina, ubicados principalmente en la pared ventricular, arterias coronarias, aorta y arterias periféricas. 37

4.1 Melatonina y envejecimiento humano

En los últimos años, los seres humanos han cambiado los períodos de luz natural aumentando la luz nocturna y pasando la mayor parte del tiempo en interiores. Estos estilos de vida modificados causan trastornos del ritmo circadiano, incluidos los trastornos del ritmo de la melatonina. 38 Los estudios epidemiológicos indican que la interrupción del ritmo circadiano puede aumentar la incidencia de enfermedades cardíacas, diabetes, envejecimiento prematuro, trastornos cognitivos y afectivos, obesidad y algunos tipos de cáncer. 39 Además, muchos estudios han demostrado que existe una estrecha relación entre la disminución de los niveles de melatonina en la circulación y los eventos cardiovasculares graves relacionados con el ritmo circadiano, como la cardiopatía isquémica, el infarto agudo de miocardio y el síndrome X cardíaco. 40-44 Domínguez-Rodríguez 45 encontró que el área de infarto después de la intervención coronaria percutánea se redujo significativamente en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) después del tratamiento con melatonina. Los cambios en el ritmo circadiano de la melatonina pueden afectar la variación de luz / oscuridad, produciendo así la molécula 1 de adhesión celular vascular soluble endógena en los pacientes con STEMI. 46 Curiosamente, VCAM-1 se expresó en la arteria coronaria de los pacientes con lesiones ateroscleróticas fibrosas después de un 20-70% de trasplante de corazón, mientras que rara vez se expresó en arterias coronarias normales. 47 Las moléculas de adhesión también están elevadas en el infarto agudo de miocardio 47 así como en la angina de pecho inestable, probablemente debido a la activación de células endoteliales y plaquetas tras isquemia miocárdica 47. 46 En particular, la melatonina puede reducir las moléculas de adhesión que inhiben la migración y el edema de las células endoteliales. 48

Como agente antioxidante y antiinflamatorio, la melatonina parece jugar un papel importante en la protección de diversas funciones cardiovasculares. 42, 49 Gubin 50 estudió el efecto de la administración oral de 1,5 mg de melatonina en voluntarios hipertensos de edad avanzada (63-91 años). Algunos medicamentos, especialmente los betabloqueantes no selectivos, pueden ayudar a obtener los beneficios máximos en los ensayos clínicos. Sin embargo, los estudios recientes muestran que un uso prolongado de melatonina no hace una diferencia significativa en la respuesta al insomnio y la presión arterial en los pacientes de edad avanzada tratados con betabloqueantes o placebo. 50, 51 Mientras tanto, cambiar medicamentos o tratamientos durante el estudio puede causar más problemas. En este ensayo clínico, el tratamiento con melatonina oral durante 2 semanas tuvo efectos antihipertensivos significativos sobre la presión arterial sistólica y diastólica. Gubin et al especularon que la melatonina se une a los receptores de melatonina alrededor de la arteria, lo que provoca vasodilatación junto con una disminución de la presión arterial. Además, no se puede descartar el papel independiente del receptor porque la melatonina no se puede utilizar solo como factor diastólico directo, y juega un papel antihipertensivo a través de la influencia sobre el núcleo supraquiasmático. 50, 52, 53 Debido a la producción insuficiente de melatonina exógena para complementar las autoindol aminas, las personas mayores pueden obtener más beneficios de ella. Además, la melatonina puede proporcionar una nueva estrategia para el tratamiento de la hipertensión al mejorar el ritmo circadiano de los marcapasos. 50

La melatonina puede prevenir lesiones después de isquemia-reperfusión y reducir el desarrollo de arritmia e infarto ventricular. 31, 54, 55 La melatonina puede prevenir las arritmias ventriculares en el proceso de isquemia-reperfusión regulando el exceso de peroxidación lipídica y el estrés por nitración. 51, 56 Dwaich et al 57 encontraron que en pacientes sometidos a cirugía selectiva de bypass de arteria coronaria, la melatonina puede mejorar la lesión de isquemia-reperfusión miocárdica al interferir con marcadores de estrés oxidativo, inflamación y apoptosis de manera dosis-dependiente (10 mg vs 20 mg diarios ). La melatonina puede reducir significativamente la puntuación de arritmia y acortar la duración del ritmo, pero también reduce la recuperación de la contractilidad posisquémica. 55

4.2 Melatonina y envejecimiento animal

Los estudios en animales han demostrado que el efecto dual de la melatonina en los vasos sanguíneos depende del tipo de receptores de membrana de melatonina activados acoplados a proteína G específicos, combinados con MT1 promueve la vasoconstricción y promueve la relajación vascular después de la unión a MT2. 53 La melatonina también juega un papel en la unión a la familia del receptor pequeño del retinoide / receptor nuclear del retinol Z (ROR / RZR). 53 Por tanto, la cardioprotección inducida por melatonina puede depender del receptor y puede no depender del receptor o incluso del efecto adrenérgico. 58

Se ha informado que la melatonina exógena reduce la presión arterial a través de una variedad de mecanismos, incluidos los efectos hipotalámicos directos, y también puede diástole las paredes del músculo liso al reducir los niveles de catecolaminas a través de sus efectos antioxidantes. 40 En las ratas espontáneamente hipertensas, la antioxidación de la melatonina puede reducir su hipertensión nocturna, citocinas inflamatorias, hipertrofia ventricular izquierda y remodelación. 59, 60 Rezzani et al 61 encontraron que el tratamiento con melatonina puede mejorar la función vascular y reducir la remodelación arterial y la infiltración de la íntima en ratas hipertensas espontáneas, así como restaurar los factores vasoactivos y la producción de fibra de colágeno. La melatonina puede mejorar la recuperación de enfermedades cardíacas, renales y cerebrales en ratas hipertensas renovasculares, lo que indica que la melatonina se puede utilizar en la prevención y el tratamiento del daño por estrés oxidativo causado por la hipertensión. 30

La melatonina puede reducir el estrés oxidativo en el corazón de ratas hipoxia y aumentar la expresión de una variedad de enzimas antioxidantes, que pueden reducir el nivel de hipoxia crónica intermitente inducida por estrés oxidativo a nivel celular. 56 Además, la melatonina alivia la fibrosis miocárdica e inhibe la activación del factor nuclear kappa beta (NF-kappa beta) en ratas isquémicas y anóxicas de manera significativa al reducir la expresión de ARNm de genes relacionados con la hipertrofia cardíaca, como el factor de crecimiento tumoral beta ( TGF-beta). 56 Debido a la formación de tejido conectivo fibroso excesivo, especialmente colágeno tipo I, la fibrosis miocárdica es evidente en ratas pinealectomizadas. 62 La fibrosis miocárdica causada por necrosis e inflamación de las células del miocardio siempre va acompañada de daño cardíaco, lo que resulta en hipertrofia de los miocitos cardíacos. In vivo, la melatonina también puede reducir la acumulación de colágeno tipo I y marcadores de fibrosis, como TGF-beta en fibroblastos cardíacos. 63

El efecto antifibrótico de la melatonina puede estar relacionado con sus propiedades antioxidantes, y su efecto más beneficioso a nivel cardíaco puede depender del papel de la bioenergética mitocondrial. La melatonina ejerce efectos antioxidantes a través de varios mecanismos, incluida la disfunción de la cadena de transporte de electrones, la fuga de electrones y el daño oxidativo mitocondrial, y su efecto directo sobre la apertura de los poros de transición de la permeabilidad mitocondrial (MPTP). 64 Las mitocondrias miocárdicas de ratas viejas se liberan más fácilmente mediante la activación de Ca 2+ de MPTP y citocromo C, que probablemente sea de gran importancia para la necrosis asociada con la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica, la muerte de cardiomiocitos apoptóticos y otras enfermedades cardiovasculares relacionadas con la edad. La melatonina puede ayudar a mejorar estos cambios cardiovasculares relacionados con la edad65, lo que reduce la irregularidad de las células endoteliales y sus núcleos, la diferenciación de la membrana basal y las células adyacentes a las células endoteliales y la fragmentación de las fibras elásticas. 66 En estos casos, el efecto de la melatonina depende de su capacidad para eliminar el oxígeno activo para destruir un fosfolípido único en la membrana mitocondrial, que es un factor importante en la regulación de más bioenergía mitocondrial.

Por sus graves complicaciones, mal pronóstico y riesgo de muerte, la pérdida de tejido miocárdico es una de las principales causas de la mala recuperación de la cardiopatía isquémica. Después de la hipoxia, la sangre fluye hacia el corazón, lo que tiene efectos negativos adicionales sobre las células del músculo cardíaco y la fisiología cardíaca. Esta lesión por isquemia-reperfusión puede conducir a disfunción miocárdica y daño irreversible, caracterizado por contractura miocárdica excesiva, presión ventricular izquierda inferior y mayor incidencia de fibrilación ventricular. 65 Por tanto, es fundamental encontrar una estrategia terapéutica para la lesión miocárdica durante la hipoxia / reoxigenación. Sahna et al 67 informaron que el tamaño del área de infarto de miocardio producido por isquemia-reperfusión después de pinealectomía aumentó significativamente, mientras que la melatonina exógena podría atenuar este aumento significativo, lo que indica que las concentraciones fisiológicas de melatonina son importantes para proteger el corazón de la isquemia-reperfusión inducida infarto de miocardio. Además, los autores demostraron que la administración de melatonina inmediatamente antes de la reperfusión también tiene efectos protectores sobre el daño tisular inducido por la isquemia-reperfusión inducida por la glándula pineal en ratas, mientras que la mayoría de los fármacos solo se utilizan para prevenir la lesión por isquemia-reperfusión antes de la isquemia. .

Al observar la lesión por isquemia-reperfusión en el corazón de rata, la melatonina puede reducir la peroxidación de lípidos y prevenir la pérdida de actividad del complejo mitocondrial I y III. Se cree que la melatonina inhibitoria sobre la peroxidación de fosfolípidos mitocondriales durante la reperfusión tiene efecto a través de la inhibición de cardiolipina de los componentes principales de la oxidación de ácidos grasos de ácido linoleico de cardiolipina del corazón. 64 Algunos estudios sobre el corazón de ratas ancianas han demostrado que la melatonina protege al corazón de la lesión por isquemia-reperfusión y la necrosis, además de inhibir la transición de la permeabilidad mitocondrial que abre el canal de calcio, que es un evento clave de la lesión por reperfusión cardíaca. También es un objetivo potencial para la protección del miocardio. 56

Dado que la melatonina protege a las células endoteliales de lesiones, vasoconstricción, agregación plaquetaria, infiltración leucocitaria y procesos inflamatorios, el tratamiento médico enfocado en ella mejora la hemodinámica aparentemente y ayuda a prevenir las lesiones causadas por isquemia-reperfusión. 65 Se utilizó un modelo adecuado de corazón de rata aislado para determinar el efecto directo de varias sustancias sobre el corazón. Tan et al 68 encontraron que tanto el latido ventricular prematuro como la fibrilación ventricular se redujeron significativamente después de la reapertura del vaso sanguíneo si se inyectaba melatonina durante la oclusión de la arteria coronaria. Sallinen et al 69 confirmaron que la ligadura de la arteria coronaria descendente anterior en ratas aumentaba la síntesis de melatonina endógena y alteraba los niveles de expresión de los receptores MT1 y MT2 en el corazón. Esta investigación sugiere que la lesión por isquemia-reperfusión cardíaca da como resultado un aumento compensatorio de la melatonina, probablemente para proteger al corazón del infarto de miocardio. Nduhirabandi et al 70 demostraron que la melatonina protege el corazón preisquémico de la rata activando STAT3 mitocondrial contra la lesión isquémica. Por el contrario, el uso simultáneo de melatonina e inhibidores de TLR4 atenúa el efecto protector de la guanamina en el corazón. Diez et al 71 encontraron que los efectos antiarrítmicos de la melatonina pueden mantenerse hasta el inicio de la lesión por reperfusión, lo que está relacionado con el retraso en la recuperación causado por un acortamiento del potencial de acción. Este mecanismo puede reducir la sobrecarga de Ca 2+ al inicio de la reperfusión y ayudar a reducir la fibrilación ventricular y otras formas de arritmias sostenidas, probablemente a través de los efectos anti-adrenérgicos de la melatonina.

El tratamiento con melatonina reduce significativamente el área de infarto y mejora la recuperación de la función cardíaca durante la reperfusión, que está relacionada con la dosis y el tiempo. 65 En algunos casos, la melatonina a una dosis de 10 mg / kg / d mostró un efecto significativo sobre la inflamación, el estrés oxidativo y las vías apoptóticas en comparación con el grupo de dosis baja (1 mg / kg / d). Sin embargo, también se ha demostrado que las dosis bajas protegen contra los cambios relacionados con la edad en las enfermedades cardíacas de modelos animales envejecidos. Forman et al observaron que la administración de 1 mg / kg / d de melatonina puede retrasar y restaurar varios procesos asociados con el envejecimiento en ratas. 72 Se puede observar inflamación y estrés oxidativo relacionados con la edad en estos animales de envejecimiento acelerado. 73 En un modelo de rata de lesión por isquemia-reperfusión miocárdica, 5 mg / kg de melatonina fueron más efectivos que 1 mg / kg, y 0,5 mg / kg no tuvieron un efecto significativo. Para confirmar los resultados, Lochner et al 74 encontraron que los tampones de perfusión cardíaca que contienen 50 μmol / L de melatonina ejercen la mayor protección contra el gasto cardíaco, la presión sistólica máxima y el rendimiento laboral en comparación con los corazones no tratados, mientras que las concentraciones de melatonina de 25 μm son ineficaces. En otro estudio de 10 minutos de ligadura de arterias coronarias, 10 μmol / L de melatonina redujeron los latidos ventriculares prematuros y la fibrilación ventricular. 68

En conclusión, la melatonina es digna de atención como un fármaco que potencialmente protege el corazón, especialmente considerando su baja toxicidad y bajo costo y sus ventajas sobre otros antioxidantes para mejorar el oxígeno y las lesiones por reoxigenación. 68

4.3 Melatonina y envejecimiento celular

La melatonina tiene un fuerte efecto protector sobre los cambios del metabolismo energético mitocondrial asociados con la isquemia-reperfusión inducida por la producción de peróxido de lípidos y la nitrosación. 64, 65 Se cree que las mitocondrias están implicadas en el proceso de muerte celular tras la isquemia-reperfusión. Estos son objetivos importantes para las intervenciones de protección de la melatonina. La melatonina reduce el daño oxidativo mitocondrial a través de la vía Janus quinasa 2 / transducción de señales y activador de transcripción 3 (JAK2 / STAT3) para reducir la lesión por isquemia-reperfusión. 75 La vía de señalización JAK2 / STAT3 está involucrada en la regulación del crecimiento celular y la comunicación intercelular, la transducción de señales en el citoplasma y la transcripción de genes en el núcleo. En los últimos años, muchos estudios han confirmado que el modelo celular de isquemia-reperfusión puede activar la vía de señalización JAK2 / STAT3 y posteriormente transmitir una señal de supervivencia al miocardio, 76 que es importante para reducir la lesión por isquemia-reperfusión. 75 La melatonina induce la regulación positiva de la vía de señalización JAK2 / STAT3, junto con la regulación positiva del factor antiapoptótico Bcl-2 y la regulación negativa del factor proapoptótico BAX, lo que prolonga la supervivencia del corazón. 65 Las células progenitoras del corazón son una herramienta prometedora para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares relacionadas con el envejecimiento. Sin embargo, debido a los estímulos patológicos, la senescencia de los progenitores del miocardio conduce a una disminución de su función y regeneración. En particular, la melatonina se une a sus receptores de membrana para combatir el envejecimiento prematuro causado por el estrés oxidativo en la célula progenitora del miocardio a través de la vía H19 / miR-675 / USP10. 77

Las dos células principales de la pared de los vasos sanguíneos, las células del músculo liso vascular y las células endoteliales, que están estrechamente relacionadas con las enfermedades cardiovasculares relacionadas con el envejecimiento, desempeñan un papel indispensable en el mantenimiento de la estructura vascular y la estabilidad funcional. La literatura informa que una melatonina antioxidante puede restaurar los cambios inducidos por la nicotina en las células del músculo liso vascular, inhibir la formación de neoíntima y aumentar la expresión de trombospondina-1. Esto sugirió que puede ser un fármaco eficaz para mantener la homeostasis de la pared de los vasos sanguíneos. 78 En las células endoteliales vasculares humanas, la melatonina induce la expresión de la γ-glutamilcisteína sintetasa y la enzima limitante de la síntesis de glutatión, protege las células endoteliales del daño causado por el estrés oxidativo y regula la proliferación celular. 24 Las concentraciones excesivas de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) causan angiogénesis, lo que resulta en la inestabilidad de la placa aterosclerótica. De manera significativa, se ha informado que la melatonina inhibe la activación de células endoteliales humanas inducida por VEGF y la posterior angiogénesis. 79 Además, la melatonina reduce la apoptosis de las células endoteliales activando la vía de señalización AMPK / SERCA2a. 80 Un estudio sobre melatonina combinada con tabletas de atorvastatina cálcica para el daño de las células endoteliales causado por la inflamación y el daño por estrés oxidativo encontró que la melatonina, en lugar de las tabletas de atorvastatina cálcica, reduce la producción de radicales libres de células endoteliales inducidas por lipopolisacáridos, la peroxidación de lípidos y los niveles de interleucina-6. En presencia de comprimidos de atorvastatina cálcica, el efecto de la melatonina puede mantenerse o incluso mejorarse. Esta combinación también puede reducir los efectos secundarios de las tabletas de atorvastatina cálcica en las células endoteliales en condiciones de estrés inflamatorio y oxidativo. 81 Kostovski et al 82 encontraron que la melatonina estimulaba las células endoteliales vasculares para secretar inhibidores de la vía del factor tisular, pero no cambiaba su transcripción genética. Si la melatonina aumenta la liberación de inhibidores de la vía del factor tisular similares in vivo, puede tener importancia clínica para prevenir eventos tromboembólicos.


Agradecimientos

Agradecemos a los voluntarios de investigación y al personal técnico y de enfermería del Centro de Investigación Clínica del Brigham and Women’s Hospital. Este estudio fue apoyado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) Grant R01 HL094806. Este proyecto también fue apoyado por el Premio de Ciencia Clínica Traslacional UL1RR025758 del Centro Nacional de Recursos de Investigación. FAJLS fue apoyado además por NIH Grants R01HL118601, R01DK099512, R01DK102696, R01DK105072 y R01HL140574.



Comentarios:

  1. Sule

    Confirmo. Sucede.

  2. Kevon

    no.no para mi

  3. Ord

    la sabiduría no es un obstáculo para la ternura



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