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Utilización de cerdos para la obtención de órganos trasplantados

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Se dice que de los cerdos se pueden obtener órganos para trasplante. ¿Qué tienen de especial los cerdos que los estamos usando? ¿Por qué no podemos usar monos o chimpancés con los que compartimos un ancestro común más reciente?


Los monos y muchos otros primates son demasiado pequeños para proporcionar órganos que satisfagan las necesidades de un huésped humano. El hecho de que los primates estén tan cerca de los humanos fisiológicamente no siempre es una ventaja, ya que los órganos trasplantados traerán enfermedades al huésped que pueden ser bastante peligrosas.

Además, porque incluso los trasplantes humanos inducen el rechazo inmunológico de los órganos. Es típico que los inmunosupresores sean un tratamiento de por vida para el paciente.

Finalmente, el costo de un órgano de cerdo es insignificante y sus órganos tienen aproximadamente el tamaño correcto, y apostaría a que los activistas no protestan por los trasplantes de cerdos tanto como por los donantes de primates.


Cultivo de órganos humanos para trasplantes con una nueva prueba de concepto

En un nuevo artículo publicado en Informes de células madre, Bhanu Telugu y el co-inventor Chi-Hun Park del Departamento de Ciencias Animales y Aviares de la Universidad de Maryland (UMD) muestran por primera vez que las células madre recién establecidas de los cerdos, cuando se inyectan en embriones, contribuyeron al desarrollo de solo el órgano de interés (el intestino embrionario y el hígado), sentando las bases para la terapéutica de células madre y el trasplante de órganos. La empresa de nueva creación de Telugu, Renovate Biosciences Inc. (RBI), se fundó con el objetivo de aprovechar el potencial de las células madre para tratar enfermedades terminales que de otro modo requerirían trasplantes de órganos, ya sea evitando la necesidad de trasplantes por completo o creando una nueva tubería. para el cultivo de órganos humanos trasplantables. Con la cantidad de personas que sufren de fallas orgánicas y las 20 muertes por día solo en los EE. UU. Simplemente por la falta de órganos disponibles para trasplantes, es una necesidad crítica encontrar una nueva forma de proporcionar órganos y opciones terapéuticas a los pacientes trasplantados. En este artículo, Telugu y su equipo comparten sus primeros pasos hacia el crecimiento de órganos humanos totalmente trasplantables en un huésped porcino.

"Este artículo trata realmente sobre el uso de células madre de cerdos por primera vez y muestra que en realidad pueden inyectarse en embriones y solo ir a los órganos diana endodérmicos como el hígado, que es muy importante para ofrecer soluciones terapéuticas seguras en el futuro". "dice Telugu. "Este es un hito importante. En cierto modo, es una quimera porque muchas cosas deben resolverse entre aquí y el trasplante completo de órganos, pero este documento sienta las bases para toda nuestra investigación futura. Realmente no podemos simplemente ir y comenzamos a trabajar con humanos en trabajos como este, por lo que comenzamos con la transferencia de cerdo a cerdo en este documento, trabajando con las células madre y volviéndolas a colocar en otros cerdos para rastrear el proceso y asegurarnos de que sea seguro para la producción de hígado como prueba -de-concepto ".

Telugu y su equipo presentaron este trabajo en el UMD Bioscience Day en nombre de su empresa, RBI, y recibieron el Inventor Pitch Award y el UMD Invention of the Year Award en 2018. Para proteger la propiedad intelectual, Telugu trabajó con la oficina de UMD de Comercialización de Tecnología (OTC) para asegurar patentes y abrir el trabajo para la recaudación de fondos adicional para llevar esta tecnología a través de las etapas preclínicas y clínicas. La Maryland Stem Cell Foundation proporcionó algunos fondos para avanzar en este trabajo, y Telugu agradece que Maryland financie tecnologías en el espacio de las células madre humanas.

"Hay muchos casos terminales en los que las personas necesitan algún tipo de reemplazo de órganos, como insuficiencia orgánica y enfermedades degenerativas que no se pueden curar con medicamentos", explica Telugu. "El paradigma tradicional es encontrar un órgano de donante, pero a día de hoy todavía hay miles de pacientes en espera de trasplantes y no hay forma de mantenerse al día con la demanda. Los investigadores han pensado durante mucho tiempo que las células madre podrían ayudar a resolver este problema. , y estas células madre tienen la capacidad de entrar en un órgano específico a diferencia de las que entran en cualquier linaje. En este caso, puede diferenciar las células y colocarlas donde se necesiten para ayudar a rescatar un órgano enfermo, eliminando la necesidad para el trasplante o al menos para comprarle algo de tiempo al paciente. Con solo hacer el hígado humano y recolectarlo temprano de un lechón neonatal, las células de hepatocito [hígado] por sí solas son una oportunidad de $ 3 mil millones por año. Y en el futuro, podemos pasar a órganos trasplante, primero con el hígado y luego mirando otros órganos de interés como el páncreas y los pulmones ".

Según Telugu, esto tiene claras ventajas sobre otros métodos que los investigadores están utilizando actualmente para crear órganos de donantes en cerdos, ya que los órganos con los que Telugu y su equipo están trabajando son en realidad de origen humano y, por lo tanto, es más probable que sean aceptados cuando se trasplanten. "Los rechazos de trasplantes son bastante comunes incluso entre humanos y humanos", dice Telugu, "y si normalmente es un problema así, puedes imaginar cómo un órgano de un cerdo podría ser difícil de aceptar y no realizar esencialmente las mismas funciones. Cerdo es posible que las proteínas no funcionen de la misma manera, por lo que sigue siendo una gran barrera para otros métodos que en realidad no están desarrollando órganos completamente humanos como los nuestros ".

Este trabajo tiene el potencial de resolver un problema importante en el tratamiento de la insuficiencia orgánica y otras enfermedades degenerativas, que es de lo que trata Telugu y su trabajo. "Como veterinario de formación, siempre miramos el problema y tratamos de encontrar soluciones", dice Telugu. "La mayoría de los científicos animales operan buscando soluciones, por lo que integrar la investigación y el espíritu empresarial para llevar esto al mercado donde se necesita es esencial. Somos uno de los pocos grupos en el planeta que están trabajando en este espacio, y tenemos una gran equipo de embriólogos aquí en Maryland para hacer este trabajo. Estamos en una posición única para lograr esto tanto con la edición del genoma como con la experiencia en biología de células madre, y poder probar el concepto con este documento es un gran primer paso hacia nuestros objetivos ".


¿Qué hay en juego?

Los trasplantes de órganos de animales a humanos se realizan a expensas del animal en cuestión. Los defensores de los derechos de los animales creen que sacrificar animales en beneficio de vidas humanas no es moralmente aceptable, ya sea para el uso de sus órganos o para la investigación necesaria para estudiar los factores inmunológicos que causan el rechazo de órganos.

Los humanos tampoco están exentos de riesgos en este tema. Los efectos que los virus animales latentes podrían tener en los receptores de órganos humanos no se comprenden completamente. Quienes se oponen al xenotrasplante temen que estos virus, cuando se introducen en un sistema humano, puedan causar epidemias de enfermedades a las que no tenemos inmunidad y para las que no tenemos curas fácilmente disponibles.

Los cerdos, por ejemplo, son actualmente la mejor especie animal candidata para el cultivo de órganos humanos. Estos animales también son portadores de un retrovirus llamado retrovirus endógeno porcino (PERV).

Se ha demostrado que el virus PERV infecta células humanas, pero aún no se han determinado las consecuencias de la infección.

Algunos opositores al xenotrasplante creen que los animales no son la solución. Estos retadores sostienen que a las empresas de biotecnología solo les preocupa ganar dinero con su capacidad para clonar células animales y crear organismos genéticamente modificados (OGM).

Los OGM específicamente dirigidos en los argumentos son cerdos genéticamente modificados conocidos como "knockouts" que carecen de la enzima alfa-galactosil transferasa (conocida como alfa 1,3-galactosiltransferasa); los órganos de estos cerdos knock-out no tienen la capacidad de síntesis de xenoantígenos que causa rechazo de órganos.


Los cirujanos rompen récords con trasplantes de órganos de cerdo a primate

Con la ayuda financiera de un ejecutivo de biotecnología cuya hija puede necesitar un trasplante de pulmón, los investigadores estadounidenses han batido récords en xenotrasplantes o trasplantes de órganos entre especies.

Los investigadores dicen que han mantenido vivo un corazón de cerdo en un babuino durante 945 días y también informaron el intercambio de riñón más largo entre estas especies, que duró 136 días. Los experimentos utilizaron órganos de cerdos "humanizados" con la adición de hasta cinco genes humanos, una estrategia diseñada para detener el rechazo de órganos.

Revivicor, una división de la empresa de biotecnología United Therapeutics, está produciendo cerdos transgénicos en Blacksburg, Virginia. La fundadora y co-directora ejecutiva de esa compañía, Martine Rothblatt, es una destacada futurista que hace cuatro años comenzó a gastar millones para suministrar órganos de cerdo a los investigadores y rápidamente se ha convertido en el mayor patrocinador comercial de la investigación de xenotrasplantes.

Rothblatt dice que su objetivo es crear “un suministro ilimitado de órganos trasplantables” y llevar a cabo el primer trasplante de pulmón exitoso de cerdo a humano en unos pocos años. Una de sus hijas tiene una afección pulmonar generalmente fatal llamada hipertensión arterial pulmonar. Además de los cerdos transgénicos, su empresa está llevando a cabo investigaciones sobre pulmones modificados mediante ingeniería de tejidos y criopreservación de órganos. "Estamos convirtiendo el xenotrasplante de lo que parecía una especie de problema a nivel de Apolo en una simple tarea de ingeniería", dice.

Algunos investigadores están de acuerdo con Rothblatt en que los últimos resultados significan que los trasplantes de cerdo a humano son plausibles. "Creo que es posible que se deba considerar", dice Leo Bühler, cirujano de trasplantes suizo en Ginebra. Dijo que hoy trasplantaría un órgano de cerdo modificado genéticamente a un paciente, si la situación del paciente fuera lo suficientemente desesperada.

Y hay casos desesperados. De hecho, miles de personas mueren cada año mientras esperan en las listas de trasplantes. Los órganos humanos donados son escasos y muchos de los que están disponibles no terminan ayudando a nadie. Esto se debe a que un corazón o un riñón dura solo unas horas empaquetados en hielo, por lo que los órganos no pueden llegar a nadie más que a los pacientes más cercanos.

"Queremos que los órganos salgan de la línea de montaje, una docena por día", dice Rothblatt. En 2011, su compañía pagó alrededor de $ 8 millones para hacerse cargo de Revivicor, y ha delineado planes para una instalación capaz de criar 1,000 cerdos al año, con un quirófano y un helipuerto para que los órganos puedan transportarse donde se necesiten.

El problema con los xenotrasplantes es que los órganos de los animales desencadenan una feroz respuesta inmune. Incluso los medicamentos poderosos para bloquear el ataque inmunológico no pueden detenerlo por completo. En un famoso caso de 1984, un recién nacido de California conocido como "Baby Fae" recibió un corazón de babuino. Pero duró solo tres semanas antes de fallar. El cuerpo humano reacciona aún más fuertemente al tejido del cerdo, ya que los cerdos son genéticamente más distantes. Todas las pruebas en humanos de órganos de cerdo han terminado rápida y mal. Una mujer de Los Ángeles que recibió un hígado de cerdo en 1992 murió en 34 horas. La última vez que un médico trasplantó un corazón de cerdo a una persona, en la India en 1996, fue arrestado por asesinato.

Los investigadores continúan trabajando con cerdos porque tienen un suministro listo y los órganos de los cerdos jóvenes tienen aproximadamente el tamaño correcto. Para superar el problema del rechazo, los investigadores comenzaron a intentar modificar genéticamente a los animales. Un paso importante se produjo en 2003 cuando David Ayares, cofundador de Revivicor, creó cerdos cuyos órganos carecían de una molécula de azúcar que normalmente recubre sus vasos sanguíneos. Esa molécula fue la principal culpable de lo que se llama rechazo hiperagudo, que había destruido casi instantáneamente los órganos de cerdo trasplantados.

La eliminación de la molécula de azúcar ayudó. Pero no fue suficiente. Las pruebas en monos mostraron que otras formas de rechazo de órganos aún dañaban el tejido del cerdo, aunque más lentamente. Para combatir estos efectos, el equipo de Ayares ha creado cerdos con cada vez más genes humanos. Por ejemplo, un gen que se ha agregado produce la versión humana de la trombomodulina, una molécula que evita la coagulación en los vasos sanguíneos. Aunque los cerdos tienen su propia versión de trombomodulina, tiene la forma incorrecta y no funciona correctamente con sangre humana.

“Estamos agregando los genes humanos al cerdo para que el órgano reprima la respuesta inmune, en lugar de tener que administrar una enorme dosis de inmunosupresores”, dice Ayares. Para el próximo año, algunos de los cerdos tendrán hasta ocho genes humanos agregados. Estos cambios genéticos hacen que sus órganos sean más compatibles con el cuerpo humano, pero los animales aún se ven y actúan como cerdos normales.

La ingeniería genética de los cerdos no es fácil. Es un desafío insertar genes humanos y es difícil lograr que funcionen correctamente. "Intentas poner todos tus genes en un paquete para que vayan a un lugar en el genoma", dice Bruno Reichart, profesor de la Universidad de Munich, que dirige un consorcio alemán que desarrolla cerdos transgénicos. “Es muy engorroso. Crear un buen cerdo es realmente como ganar la lotería ".

En los Estados Unidos, los principales cirujanos de trasplantes se han reunido con Revivicor cada pocos meses para planificar qué genes les gustaría ver agregados a continuación. Desde el año pasado, parte de la ingeniería genética se ha llevado a cabo en colaboración con Synthetic Genomics, una empresa de California iniciada por el empresario de secuenciación de ADN J. Craig Venter. Rothblatt invirtió $ 50 millones en la compañía de Venter en 2014, y comenzó a diseñar y construir complementos genéticos y a insertarlos en células de cerdo. Se deja a Revivicor producir lechones a partir de estas células modificadas mediante la clonación.

Algunas personas involucradas en el proyecto son más prudentes que Rothblatt sobre la rapidez con la que puede tener éxito. “Cada vez que se resuelve un problema de rechazo, aparece otro. Se quita una capa y hay otra capa debajo ”, dice Sean Stevens, que dirige el programa de biología sintética de mamíferos para Synthetic Genomics. “Nadie es tan ingenuo como para pensar, 'Oh, conocemos todos los genes, pongámoslos y terminamos'. Es un proceso iterativo, y nadie que yo conozca puede decir si haremos dos o cinco o 100 iteraciones ".

Sin embargo, los cirujanos atribuyen a los cerdos genéticamente mejorados algunos éxitos recientes. Muhammad Mohiuddin, cirujano de trasplantes e investigador del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, en Bethesda, Maryland, dice que un corazón de uno de los cerdos de Revivicor duró dos años y medio dentro de un babuino. Este hito, alcanzado el mes pasado, superó un récord anterior de 179 días, alcanzado por el Hospital General de Massachusetts. También este verano, los expertos en trasplantes de la Universidad de Pittsburgh dijeron que habían mantenido vivo a un babuino con uno de los riñones de cerdo de Revivicor durante más de cuatro meses. Eso estableció un récord para el xenotrasplante de "soporte vital" más largo entre un cerdo y un primate.

Los trasplantes de corazón no eran de soporte vital sino "heterotópicos": el corazón de cerdo estaba unido al sistema circulatorio del babuino y podía latir, pero no tenía que hacer el trabajo de bombear sangre, ya que el propio corazón del babuino permanecía en lugar. Mohiuddin dice que el corazón de cerdo se rindió solo cuando decidió dejar de darle al babuino los nuevos fármacos bloqueadores del sistema inmunológico que había usado. "Creemos que podría haber durado para siempre", dice. "Yo diría que el 60 por ciento de la mejora se debió al órgano y el 40 por ciento a mejores medicamentos".

Reichart llama a la supervivencia de estos corazones de cerdo "un gran avance". Dice: “Nos da a todos la esperanza de que el xenotrasplante cardíaco funcione. Estos corazones se mantuvieron normales, es asombroso ". Sin embargo, no cree que nadie deba pronosticar cuándo podría ocurrir un trasplante en humanos. Eso se debe a que los cirujanos todavía necesitan reemplazar completamente el corazón de un babuino con uno de estos cerdos y demostrar que mantiene vivo al animal. “No sería serio dar una línea de tiempo para su uso en humanos”, dice.

Mohiuddin dice que pronto comenzará a intentar reemplazar por completo los corazones de babuino. Los órganos que usó antes tenían tres alteraciones genéticas, pero los próximos tendrán siete. "Si sobreviven, entonces podemos considerar la realización de ensayos clínicos", dice. Se esperaría que los primeros receptores humanos fueran casos especiales, como alguien que necesita un órgano como "puente" hasta que haya un donante humano disponible.

Los trasplantes de pulmón serán más difíciles, ya que los pulmones están impregnados de vasos sanguíneos y están muy expuestos al sistema inmunológico. Hasta ahora, los trasplantes duran solo unos días, dice Rothblatt. Ha estado financiando investigaciones en la Universidad de Maryland, donde los pulmones de los cerdos se perfunden con sangre humana en el laboratorio como una forma de medir la respuesta inmune. "Ella quiere pulmones genéticamente modificados por razones personales, debido al dolor personal", dice Reichart. "Creo que es algo grandioso, pero los pulmones son muy difíciles".

Los cirujanos de trasplantes dicen que uno de los mayores obstáculos que enfrentan es el inmenso costo de llevar a cabo experimentos de xenotrasplantes. Una sola cirugía de trasplante cuesta $ 100,000 e involucra a ocho personas. Luego está el costo de mantener a los primates, la burocracia de las regulaciones animales y las limitadas subvenciones del gobierno. Ahí es donde el interés personal de Rothblatt y su fortuna han marcado la diferencia, dicen. “Ella es la que ha rejuvenecido el campo”, dice Mohiuddin. “Ella tiene el dinero y un apego personal. Quiere hacerlo rápido ".


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Addressing Potential Risk of Infection

The transfer of infectious diseases between animals and humans, or cross-species infection, remains an important area of study even though risks have been reduced. In 1997, it was reported that two of four variants of the porcine endogenous retrovirus (PoERV) could infect cultured human cells in test tubes. An endogenous retrovirus is a type of virus that exists as part of the DNA of all mammals and is passed down to offspring over successive generations without causing harm. This earlier report does not indicate if viral transfer would occur as a result of a transplant or whether, if it did happen, it would cause any disease.

Xenotransplantation opponents voice concerns regarding the unpredictable nature of microorganisms. They point to existing human viruses suspected to have originated in animals -- human immunodeficiency virus, simian immunodeficiency virus and bovine spongiform encephalopathy (BSE), in which people developed Creutzfeldt-Jakob Disease, the human equivalent to BSE. They express concern that xenotransplantation puts society as well as the individual recipient at risk for disease.

In August 1999, the results of a study were announced which found no evidence of PoERV infection among 160 people who had previously received medical treatment with living pig tissue. A number of patients in the study did show evidence of circulating pig cells, but no evidence of PoERV infection, potentially demonstrating that pig tissue can survive long-term in the human body with no ill effects. Among the patients included in the study were a few individuals who had been pharmacologically immunosuppressed and therefore presumed to be at greater risk of infection. Another study, conducted by the Mayo Clinic, will test pork slaughtering and processing workers to determine whether PoERV is transferred to people who have a history of extensive exposure to swine tissues and fluids. At this time, there is no evidence that PoERV has been transmitted in vivo or that it poses a risk to humans however, researchers are proceeding with caution to address these outstanding safety concerns. If PoERV’s are found to pose a risk, strategies are being developed that may provide a solution to the problem.


What meaning does this have now that monarchs don't do much?

As can be seen in these maps, marriages were important parts of international diplomacy in Early Modern Europe. The connections of the Protestant (England, Germany, and Bohemia) and Catholic (Spain, Italy, France, and Austria) worlds allowed leaders to call upon kin and allies during wartime.

Today, royal weddings are mostly fodder for tabloids. European monarchs don't really do anything. There are probably more important reasons why the UK and Greece haven't gone to war lately than the fact that Queen Elizabeth II married a Greek noble.

Dr. Benzell suggests that the takeaway is a reminder that leaders are people too:

"The most important lesson is that the individual identities of leaders matter. So often international relations 'realists' take the hard-line view that it is power, strategy, and interests that are the only important factors in international politics. The world is a big game of Risk or Diplomacy, with every country acting optimally given it's resources and objective 'victory conditions.' But what this research emphasizes is that leaders are people with families, and many of them care about their families more than national strategic imperatives! Diplomats ignore the personal interests and desires and friendships and dalliances of leaders at their peril."


Pig To Human Transplantation Getting Closer

Experiments using pigs genetically engineered for compatibility with the human immune system have raised hopes that cross-species transplantation could soon become an option for patients with diabetes and other currently incurable diseases. However, many scientific hurdles remain before the ultimate goal of inducing long-term tolerance of animal tissues and organs in human recipients, according to a special paper in the July 15 issue of the journal Transplantation, published by Lippincott Williams & Wilkins, a part of Wolters Kluwer Health.

"The potential benefits of successful xenotransplantation to large numbers of patients with very differing clinical conditions remain immense, fully warranting the current efforts being made to work towards its clinical introduction," concludes the article. The lead author is Dr. David Cooper of Thomas E. Starzl Transplantation Institute, University of Pittsburgh Medical Center.

Dr. Cooper and colleagues review progress to date with a strain of pigs genetically engineered in the hope of addressing chronic shortages of organs and tissues for transplantation. The animals lack the gene responsible for "alpha-1,3-galactosyltransferase" (GT)&mdashan enzyme normally present in the pig vascular system. Humans have natural, preformed antibodies to GT, resulting in immediate (acute) rejection of any pig-to-human transplant.

The fact that these genetically engineered "GT-knockout" pigs lack GT removes one obstacle to cross-species transplantation, or xenotransplantation, between pigs and humans. Apart from the possible transplantation of organs such as the kidney or heart, pigs are also viewed as a potentially invaluable source of islet cells&mdashthe insulin-producing cells of the pancreas&mdashfor use in transplantation as a treatment for type 1 diabetes.

Preliminary studies have reported encouraging results with transplantation of organs from GT-KO pigs into nonhuman primates. Hearts transplanted from GT-KO pigs into baboons have survived for several months, without the need for intensive drug treatment to suppress the recipient animal's immune system.

However, many obstacles remain to be overcome before exploratory studies of xenotransplantation from GT-KO pigs to humans can begin. The transplanted hearts do not show the pattern of acute, overwhelming rejection typical of cross-species transplantation. However, there is evidence of another type of rejection, characterized by blood clots developing in the small blood vessels.

This suggests a possible "coagulation dysregulation" between pigs and primates. New approaches will be needed to address the problem: either improved approaches to immunosuppressant drug therapy or further genetic manipulation of the donor animals. Studies may also explore techniques of inducing immune tolerance between the animal donor and human recipient before the transplantation procedure is done&mdashan approach that is not generally possible in human-to-human transplantation.

The development of GT-KO pigs has been a significant advance toward making xenotransplantation a reality. However, "these organ-source pigs have not proved the 'quantum leap' that had been hoped, and there are clearly other immunologic problems that require resolution before a clinical trial can be initiated," according to Dr. Cooper and colleagues. More research is needed to identify the nature of the human antibodies to GT, and perhaps to further modify the GT-KO pigs to overcome the observed blood clotting problems.

"Advances in these areas might allow the initiation of clinical trials of xenotransplantation, at least for cell or islet transplantation or for the use of a pig organ to 'bridge' a patient until a human organ is obtained," Dr. Cooper and coauthors write. They conclude, "The potential benefits of successful xenotransplantation to large numbers of patients with very differing clinical conditions remain immense, fully warranting the current efforts being made to work towards its clinical introduction."


Clinical Pig Kidney Xenotransplantation: How Close Are We?

Patients with ESKD who would benefit from a kidney transplant face a critical and continuing shortage of kidneys from deceased human donors. As a result, such patients wait a median of 3.9 years to receive a donor kidney, by which time approximately 35% of transplant candidates have died while waiting or have been removed from the waiting list. Those of blood group B or O may experience a significantly longer waiting period. This problem could be resolved if kidneys from genetically engineered pigs offered an alternative with an acceptable clinical outcome. Attempts to accomplish this have followed two major paths: deletion of pig xenoantigens, as well as insertion of "protective" human transgenes to counter the human immune response. Pigs with up to nine genetic manipulations are now available. In nonhuman primates, administering novel agents that block the CD40/CD154 costimulation pathway, such as an anti-CD40 mAb, suppresses the adaptive immune response, leading to pig kidney graft survival of many months without features of rejection (experiments were terminated for infectious complications). In the absence of innate and adaptive immune responses, the transplanted pig kidneys have generally displayed excellent function. A clinical trial is anticipated within 2 years. We suggest that it would be ethical to offer a pig kidney transplant to selected patients who have a life expectancy shorter than the time it would take for them to obtain a kidney from a deceased human donor. In the future, the pigs will also be genetically engineered to control the adaptive immune response, thus enabling exogenous immunosuppressive therapy to be significantly reduced or eliminated.

Palabras clave: clinical trial genetically-engineered kidney nonhuman primates patients pigs selection xenotransplantation.

Copyright © 2020 by the American Society of Nephrology.

Cifras

Percentage survival of patients with…

Percentage survival of patients with ESKD by treatment modality in 2010 (modified from…

Reported maximum survivals of nonhuman…

Reported maximum survivals of nonhuman primates with life-supporting pig kidney grafts, 1989–2017. Details…

Macroscopic appearances of a wildtype…

Macroscopic appearances of a wildtype ( es decir. , genetically unmodified) pig kidney transplanted…

Rapid development of thrombocytopenia (consumptive…

Rapid development of thrombocytopenia (consumptive coagulopathy, a reliable indicator of graft rejection/failure) in…

(A) Pig kidney graft survival…

(A) Pig kidney graft survival in baboons receiving either conventional (tacrolimus-based group A)…

(A) Human IgM (left) and IgG (right) antibody binding to wildtype (WT), GTKO,…

Increases in the lengths of…

Increases in the lengths of the kidneys in four baboons with genetically engineered…


20 Americans Die Each Day Waiting for Organs. Can Pigs Save Them?

Group 3 Created with Sketch.

Thanks to genetically engineered pigs, the donor-organ shortage could soon be a thing of the past.

Group 3 Created with Sketch.

By TOM CLYNES NOV. 14, 2018

Anchoring a row of family photos in Joseph Tector’s office is a framed, autographed picture of Baby Fae, the California newborn who made headlines in 1984 when she received a baboon’s heart to replace her own malfunctioning organ.

It’s inscribed “To Joe” by Leonard L. Bailey, the surgeon who turned to the monkey heart as the only option to keep his patient alive. Bailey snapped the picture about five days after the operation, while Stephanie Fae Beauclair was sleeping. A strip of surgical tape runs down the center of her chest from neck to diaper, marking the incision line where her rib cage was pulled apart to make the swap. Baby Fae would die less than three weeks later.

It’s an unsettling image to come upon while glancing over snapshots of someone’s dutifully smiling children. But to Tector, who was 19 at the time of Baby Fae’s surgery, the cross-species organ transplant was the most inspiring thing he𠆝 ever heard of. “I remember where I was when the news broke,” he says. 𠇊t that moment I knew exactly what I wanted to do with my life.” What he wanted to do with his life, though he may not have articulated it precisely this way, was to become a surgeon-scientist trying to crack the problem of xenotransplantation — the placing of animal organs into human bodies.

Should you ever find yourself in need of a replacement for a vital organ, your ability to receive one will depend on some factors that have nothing to do with how badly you need that heart or lung or pancreas. Your age and blood type will figure, as will your ability to afford the immunosuppressant drugs and lifelong care needed to keep the organ functioning. If your lucky day ever comes, it will come only because someone else had an extremely unlucky day: A healthy and immune-compatible donor will have died in a way that leaves a healthy target organ unscathed.

But there is a chance that your lucky day will never come — that you’ll become one of the 20 Americans who die each day waiting for an organ. Indeed, forces that improve American health in other ways threaten to make the shortage of transplant organs even more acute: Safer vehicles cut into supply longer life spans exacerbate demand. Even though 58 percent of adults in the United States have registered as donors, demand still outpaces supply and most likely always will.

While Tector worked his way through medical school, his hero Bailey continued his pioneering research in cross-species organ transplants, conducting dozens of transplants in and among baboons, sheep and goats. Large primates such as apes and chimpanzees, however closely matched they may be to us genetically, turned out to be a poor option for a sustainable organ-donation solution they breed slowly and are in many cases endangered. But there is one abundant and quick-breeding species that in crucial respects bears an almost uncomfortable resemblance to humans: Sus scrofa domesticus, the common pig. Pigs gestate in less than four months, reach sexual maturity in five or six months and produce large litters. A 150-pound pig is uncannily humanlike in organ size and function.

Alas, in terms of our immune systems, pigs and humans are very different. A surgeon can’t just sew a pig organ into a human and expect it to work, because of molecular incompatibilities that developed since our ancestry diverged about 90 million years ago. Scientists have spent the decades since Baby Fae’s baboon-heart transplant working to comprehend the mechanisms that guide the human immune system to distinguish friend from foe, and to persuade it to regard the pig as friend.

Tector did in fact turn himself into one of those scientists: He is the director of the University of Alabama at Birmingham’s Xenotransplant Program. And today, 34 years after Baby Fae’s death, he and others on the xenotransplantation frontier believe they are on the cusp of delivering on Bailey’s promise, of creating a future in which designer swine, raised in pathogen-free indoor farms, will serve as spare-parts factories for our ailing, aging bodies.

“The joke about xenotransplantation is that it’s always just around the corner, and it always will be,” says Parsia Vagefi, the chief of surgical transplantation at the University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas. 𠇋ut recent progress has been so remarkable that for first time it feels like we’re on the verge of a definitive solution to the organ crisis.”

One consequence of xenotransplantation being always just around the corner is that pigs have been quietly insinuating their way into our bodies for some time now. Their pancreas glands have been used to make some types of insulin, and their intestinal tissue has been used to make the blood thinner heparin. Cardiac surgeons reach for pig heart valves to replace leaky and hardened human plumbing, and eye surgeons have affixed pig corneas to damaged human eyes. But a major organ — something that beats or filters or secretes just as well as it did for its donor — presents far greater challenges. Unless the recipient’s immune system is effectively deceived or suppressed, the incoming organ is destined for a very fleeting second act.

Since the 1980s, the immunologist David Sachs, then with Harvard University and now with Columbia University Medical Center, has been exploring ways to overcome the immune-system incompatibility at the heart of the xenotransplantation challenge. At some point deep in our evolutionary past, humans and other Old World primates switched off genes that produce the alpha-1,3-galactosyltransferase (alpha-gal) enzyme, which is still functional in most other species that have immune systems. Because the alpha-gal antigen is common in the environment, we produce antibodies against alpha-gal when we encounter it in our guts as babies. These anti-gal antibodies are a big part of the reason we reject ordinary pig tissue after transplantation. Sachs figured that if he could eliminate alpha-gal from the pig genome, problem solved.

The 1996 birth of Dolly the sheep gave Sachs an opening. Using a similar cloning method, he was able to slip a mutation that eliminated this enzyme into a line of specially inbred miniature swine. The new gal knockout (GalT-KO) pigs boosted the survival of pig organs in primates from minutes to weeks, a huge breakthrough. But weeks is not life alpha-gal problem solved turned out not to fully solve the immune-rejection problem.

At around this time, the Swiss biotechnology giant Novartis, the maker of the immunosuppressant drug cyclosporine, began pouring funding into promising xenotransplantation research at university and private labs. “We were in the transplant wards, so we understood how devastating it is to have patients withering away waiting for an organ that never became available,” says Geoff MacKay, who was on the executive team responsible for Novartis’s transplant immunology programs at the time. According to MacKay, Novartis put “north of $1 billion” into xenotransplantation research.

But in 1998, a research team at Massachusetts General Hospital detected porcine endogenous retroviruses (known by the memorable acronym PERVs) scattered throughout the pig genome. In the age of mad cow disease and on the heels of the AIDS epidemic, there was, Sachs says, 𠇊 lot of anxiety about the possibility that we might be introducing a new pandemic, another AIDS virus or something.” Funding dried up.

In 2013, a 27-year-old Harvard graduate student named Luhan Yang co-authored a study that demonstrated how the genome-editing tool known as Crispr-Cas9 could slice through mammalian genes and edit sequences to remove some characteristics and alter others. Yang had been a science superstar in her native China as a high school senior, she brought home a gold medal from the International Biology Olympiad. “In my home country,” she says, “millions of people need organ transplants, and most of them will die before they can get one. According to Buddhism, it’s good to die with a full body, so there’s very little donation culture.” This, Yang decided, would be the challenge she would turn Crispr’s newly demonstrated power to addressing.

Yang assembled a team and co-founded the biotech company eGenesis with the renowned bioengineer George Church, her mentor at Harvard they quickly raised $38 million in seed capital. But it soon became evident that it would take more than a handful of gene edits to knock the endogenous viruses out of the pig genome. “The initial data was very discouraging,” Yang says. “The cells either died or only had very low targeting efficiency.” In 2015, Yang’s team finally succeeded in snipping out all 62 copies of the PERV gene in pig-kidney cells growing in lab dishes — an accomplishment that still holds the record for the most single-cell modifications.

It worked in a petri dish, but it was still unclear whether a viable pig could be produced after such extensive editing. Working with collaborators in Denmark and China, Yang’s team developed a technique to edit genetically normal cells from a living pig, then embed the DNA-containing nuclei of these modified cells into egg cells taken from the ovaries of a normal pig. A few months later, the team witnessed the birth of the first pig born without the endogenous viruses. They named it Laika, after the first dog in space.

With the PERV gene knocked out of their pigs, Yang and her team are experimenting with knocking in dozens of human genes to make the organs more humanlike: Some would buffer the pig tissue from assault by the human immune system others would tweak its coagulation system to diminish the risk of clotting.

The ability to manipulate so many genes in one interaction has opened up myriad possibilities for researchers and quickened the pace of innovation. But Crispr gene editing can be imprecise: It can sometimes clip DNA in the wrong spot, potentially wiping out tumor-suppression genes in pig donors or, worse, human recipients. Tector’s strategy is to use as few gene edits as he can — he has settled on a triple-knockout pig — to minimize but not eliminate the rejection risk, then employ available immunosuppressive drugs to bridge the smaller compatibility gaps. “There are so many unknowns about genetic engineering that regulators are going to want to go into this in a stepwise fashion,” he says. “The simpler we can make it, the better.”

Catalyzed by Crispr, what had looked like a moonshot half a decade ago is starting to look more like a very methodical gold rush. Pharmaceutical upstart United Therapeutics, founded by the satellite-radio entrepreneur Martine Rothblatt, has helped rejuvenate the field, sinking millions into promising programs. Rothblatt has said she anticipates �livering hundreds of organs a day.” Pigs from a subsidiary of the company, Revivicor, were used by a team in Maryland to keep a pig heart beating in a baboon for 945 days.

After years of setbacks, the past two years have seen a cascade of record-breaking xenotransplants using primate models, and researchers are working with regulators to prepare for clinical trials with humans. The first pig-to-human skin graft using live cells is set to take place this month in Boston. At the same time, Tector is readying a clinical trial in which he will install his triple-knockout pigs’ kidneys in dialysis patients who are unlikely to be considered for human-donor organs.

If that experiment fails, the recipients can return to dialysis. If it succeeds, it will, like most approaches on the horizon, be in no small part from the influence of a heavy regimen of immunosuppressant drugs whose substantial side effects are tolerated by transplant patients as part of the trade-off required to stay alive. Immunosuppressant drugs have advanced tremendously over the past few years, but many eminent xenotransplantation scientists regard the 𠇋rute-force immunotherapy” approach as stopgap until researchers perfect a more elegant approach called tolerance induction — essentially a re-education campaign for the immune system that convinces it to perceive the incoming organ as “self.”

The farm looks, at first glance, much like any number of other hilltop farms in central Massachusetts. Only when you get out of the car do you begin to notice the peculiarities: the cinder-block barn’s bricked-in windows, the security fencing, the monster-breath sound of industrial fans pulling air through superfine HEPA filters. This is what’s known as a designated pathogen-free pig facility, and it’s where David Sachs, the Columbia University immunologist who created the GalT-KO pig back in the late �s, maintains a herd of about 100 pigs specially inbred to be optimized for tolerance-induction research.

The buildings are biosealed and pressurized to protect their porcine inhabitants from environmental pathogens such as viruses, fungi and bacteria. Inside are animal pens, a meticulously organized laboratory and an operating room. To keep the animals pathogen-free, selected pigs are born inside the facility via cesarean section and then maintained as a closed herd. Subsequent generations will be bred from the progenitor animals inside the facility, a little more than an hour’s drive from Massachusetts General Hospital’s Transplant Center.

Sachs sought out his original pigs from herds whose ancestors had escaped from European settlers in the southern Rocky Mountains and the Andes. Domestic swine can grow to more than 1,000 pounds, but centuries in the harsher climate had selected out the smaller pigs that proved better able to survive the mountain winters. Their miniaturized bodies, and the organs inside, are about the same size as a human’s. After more than 20 generations in captivity, each newborn pig here will be genetically very similar to the others in its generation. “These pigs,” Sachs says, 𠇊re very likely the most inbred large animals on Earth.”

That genetic uniformity, as well as the absence of pathogens, makes his pigs ideal for an impending study in which researchers will try to induce tolerance by adding part of the recipient’s immune system to that of the donor, via bone-marrow and stem-cell transplants, before the transplant operation. The “mixed chimera” experiment is modeled on a human-to-human experiment in which seven out of 10 patients were able to be taken off immunosuppressants permanently. “We’ve shown that it’s possible between humans,” Sachs says. “There’s a high likelihood of it being good for xenotransplants too.”

When I visited the facility, the newest member of Sachs’s herd had been born just eight days earlier. As I watched this perky, roly-poly creature nose a ball around its small enclosure, I was suddenly struck by the recognition of what I was looking at: a Sus scrofa domesticus that might someday become, in a strange and partial way, a Homo sapiens. The organs inside this little pig — or perhaps more realistically, those of its progeny — could someday find their way inside me or you or one of our descendants. If so, we will be much the better off for it, even if we cannot say the same for the pig.

Tom Clynes is an author and a photojournalist who covers adventurous science and environmental issues. His most recent book is “The Boy Who Played With Fusion.”


Ver el vídeo: Trasplantes (Julio 2022).


Comentarios:

  1. Arashizilkree

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  2. Kusner

    Bravo, frase magnífica y es debidamente

  3. Mokatavatah

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