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¿El plegamiento de proteínas es simétrico con respecto a invertir el orden de secuencia?

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Suponga que tengo dos proteínas, la proteína A y la proteína B, y suponga que la secuencia de aminoácidos de la proteína B es exactamente la inversa de la secuencia de la proteína A.

Por ejemplo (estas son proteínas compuestas):

proteína A = [G, A, L, G, M, F, R] proteína B = [R, F, M, G, L, A, G]

¿Será la estructura 3D de la proteína B de alguna manera idéntica, o quizás la imagen especular, de la estructura 3D de la proteína A?


¡No! Aunque existe una relación, la proteína no se plegaría correctamente ya que los terminales C y N están invertidos, considere lo siguiente:

H (NH) -A-C (= O) (NH) -B-C (= O) (NH) -C-C (= O) (NH) -D-C (= O) (NH) -E- (C = O) OH

como se aplica a:

HO (C = O) -A- (NH) (C = O) -B- (NH) (C = O) -C- (NH) (C = O) -D- (NH) (C = O) -E- (NH) H

¡Son moléculas completamente diferentes!

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1604320 http://www.pnas.org/content/95/13/7287.long http://www.pnas.org/content/111/ 32/11679


El plegamiento cotranscripcional está codificado dentro de los genes de ARN

La mayoría de los programas de predicción de estructuras de ARN existentes pliegan una molécula de ARN completamente sintetizada. Sin embargo, dentro de la célula, las moléculas de ARN emergen secuencialmente durante el proceso dirigido de transcripción. Experimentos específicos con moléculas de ARN individuales han demostrado que el ARN se pliega mientras se transcribe y que su plegado correcto también puede depender de la velocidad adecuada de transcripción.

Métodos

El objetivo principal de este trabajo es estudiar si y cómo se codifica el plegamiento co-transcripcional dentro de la estructura primaria y secundaria de los genes de ARN. Para lograr esto, estudiamos las estructuras primarias y secundarias conocidas de un conjunto de datos completo de 361 genes de ARN, así como un conjunto de 48 secuencias de ARN que se sabe que difieren de las unidades de secuencia transcritas originalmente. Detectamos el plegamiento co-transcripcional definiendo dos medidas de direccionamiento que cuantifican el alcance de la asimetría entre las hélices alternativas que se encuentran en 5 'y las que se encuentran en 3' de las hélices conocidas con las que compiten.

Resultados

Mostramos con significación estadística que el plegamiento cotranscripcional influye fuertemente en las secuencias de ARN de dos formas: (1) se suprimen las hélices alternativas que competirían con la formación de la estructura funcional durante el plegamiento cotranscripcional y (2) la formación de estructuras transitorias que puede servir como pautas para la vía de plegamiento co-transcripcional.

Conclusiones

Estos hallazgos tienen una serie de implicaciones para los métodos de predicción de estructuras secundarias de ARN y la detección de genes de ARN.


Abstracto

Gran parte de nuestra comprensión de la estructura de las proteínas y la función mecanicista se ha derivado de estructuras estáticas de alta resolución. A medida que la biología estructural ha continuado evolucionando, ha quedado claro que las estructuras de alta resolución por sí solas no pueden capturar completamente la base mecanicista de la estructura y función de las proteínas en solución. Recientemente, la espectrometría de masas de intercambio de hidrógeno / deuterio (HDX-MS) se ha convertido en una herramienta poderosa y versátil para biólogos estructurales que proporciona conocimientos novedosos sobre la estructura y función de las proteínas. HDX-MS permite la monitorización directa de las fluctuaciones estructurales de una proteína y los cambios conformacionales en condiciones nativas en solución, incluso cuando está llevando a cabo sus funciones. En esta revisión, nos enfocamos en el uso de HDX-MS para monitorear estos cambios dinámicos en las proteínas. Examinamos cómo se ha aplicado HDX-MS para estudiar la estructura y función de las proteínas en sistemas que van desde ensamblajes grandes y complejos hasta proteínas intrínsecamente desordenadas, y discutimos su uso para sondear cambios conformacionales durante el plegamiento de proteínas y la función catalítica.

Declaración para una audiencia amplia

La caracterización biofísica y estructural de las proteínas proporciona una nueva visión de sus funcionalidades. Los movimientos de las proteínas, que van desde fluctuaciones locales a pequeña escala hasta reordenamientos estructurales concertados más grandes, a menudo determinan la función de las proteínas. La espectrometría de masas de intercambio de hidrógeno / deuterio (HDX-MS) ha demostrado ser una poderosa herramienta biofísica capaz de sondear cambios en la estructura de las proteínas y los movimientos dinámicos de las proteínas que a menudo son invisibles para la mayoría de las otras técnicas.


2. Teoría

2.1. Teoría detrás de la estrategia general

Se utilizaron una serie de ideas y principios, tomados prestados en el diseño establecido y reciente de vacunas sintéticas y petidomiméticos (véase la Ref. [3] para su discusión y, por ejemplo, las Refs. [[63], [64], [65], [66] , [67], [68], [69]]), así como algunas de las ideas que se encuentran detrás de la popular base de datos ZINC [70]. Como se discutió en las Refs. [3, 4], la presente investigación comenzó como un caso de uso de Hyperbolic Dirac Net (HDN) y, en particular, el lenguaje Q-UEL asociado para inferencia automatizada [[34], [35], [36], [37]] . La teoría se ha discutido en otra parte, p. Ej. en Refs. [[34], [35], [36], [37]], que se relacionan más con los usos prácticos y generales de Q-UEL. Estas consideraciones son menos importantes aquí porque los estudios actuales pueden reproducirse mediante bioinformática estándar y medios de modelado molecular. No obstante, es dudoso que la investigación para las referencias [3, 4] pudiera haberse realizado y redactado tan rápidamente sin la ayuda de Q-UEL para interactuar con sitios web de la World Wide Web, recopilar conocimientos y facilitar el uso público herramientas bioinformáticas disponibles [3].

2.2. Principios básicos de la predicción de epítopos para el diseño de vacunas sintéticas

El desafío es, en última instancia, uno de reconocimiento molecular, pero en la práctica muchos principios clave para el diseño de haptenos se relacionan con la distinción de tipos de epítopos naturales. Por el término & # x0201cepítopo & # x0201d en este artículo se entiende & # x0201c epítopo continuo & # x0201d, aunque se pueden unir varios epítopos más pequeños para representar un epítopo discontinuo en el que la conformación y la posición relativa en el espacio a veces pueden ser importantes. Mientras que una construcción sintética implica el uso de química sintética típicamente combinada con una proteína portadora juiciosa a la que el péptido está unido químicamente, las construcciones también pueden obtenerse mediante clonación, utilizando principios de ingeniería de proteínas [12]. Los términos epítopo B y epítopo T se relacionan con la imagen tradicional de una respuesta B de la médula ósea o T del timo. Los epítopos de células B ocurren en la superficie de la proteína contra la cual se requiere una respuesta del sistema inmunológico. Son reconocidos por anticuerpos o receptores de células B en su estructura nativa y están relacionados con la respuesta de la médula ósea y la producción de anticuerpos. Los epítopos T pueden estar enterrados dentro de estructuras proteicas y liberados por proteólisis, y tradicionalmente se considera que están relacionados con la respuesta celular y la memoria del sistema inmunológico, es decir, la inmunidad activa. La predicción continua del epítopo de células B es muy similar a la predicción del epítopo de células T. El foco está en los epítopos B aquí, aunque un epítopo B también puede ser (o superponerse) con un epítopo T, especialmente si tiene un contenido significativo de residuos hidrófobos. La predicción de estos se ha basado tradicionalmente y se ha basado principalmente en las propiedades de los aminoácidos como la hidrofilia, la carga, el área de superficie expuesta y la estructura secundaria. Hay muchos algoritmos predictivos disponibles, pero el presente autor prefiere un tipo de enfoque más & # x0201cexpert system & # x0201d que incluya datos experimentales, aunque las consideraciones biofísicas anteriores ciertamente aún juegan un papel importante (ver más abajo).

2.3. Algunas cuestiones teóricas relacionadas con el diseño de antagonistas de la infección por COVID-19

El artículo anterior [3] se centró principalmente en el diseño de péptidos sintéticos como antagonistas de infecciones. Sin embargo, en parte debido a la mayor flexibilidad conformacional que se analiza a continuación, las moléculas orgánicas más pequeñas y menos flexibles (es decir, con menos enlaces rotativos) son el campo tradicional del químico sintético en lugar del uso de un sintetizador de péptidos automatizado, y se prefieren para la aplicación farmacéutica. La consideración de péptidos se considera más a menudo como un paso intermedio útil en el diseño de compuestos farmacéuticos más tradicionales. Biodegradabilidad per se de péptidos no es la principal preocupación, ya que incluir d -aminoácidos en el diseño previene la proteólisis. En estudios preliminares de acoplamiento y simulación, los péptidos se unen a la 11 & # x003b2-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, pero con menos fuerza y ​​con varios modos de unión [3]. Esta unión más débil no es en sí misma una contraindicación de la idea de que estos péptidos se unan en el mismo sitio que las moléculas no peptídicas más rígidas, porque es una consecuencia esperada de la flexibilidad mucho mayor de los péptidos en comparación con las moléculas con, por ejemplo, múltiples andamios de anillos aromáticos. La sabiduría convencional (por ejemplo, Ref. [12]) utiliza con frecuencia la regla empírica de que el cambio total en la entropía intramolecular (enlace rotacional) de un ligando peptídico es aproximadamente T & # x00394STotal& # x000a0 = & # x000a01.5 & # x000a0kcal & # x000a0mol & # x022121 por residuo a 300 & # x000a0K, lo que corresponde aproximadamente a una reducción de 12 veces en la libertad conformacional por residuo en la unión. Debido a que los enlaces de hidrógeno y de van der Wall tienden a ser aproximadamente equivalentes para los péptidos en el agua y en formas bien unidas, los efectos de la entropía del agua conocidos como efectos hidrofóbicos (junto con las fuerzas electrostáticas) juegan un papel importante en la determinación del equilibrio de energías y el resultado final. . KRSFIEDLLFNKV costaría aproximadamente + 19.5 & # x000a0kcal / mol de contribución entrópica para unirse rígidamente, principalmente compensado por contactos hidrofóbicos hasta aproximadamente & # x022121.7 & # x000a0kcal / mol al pasar de un ambiente acuoso a uno no polar, es decir & # x022121.7 & # x000a0kcal / mol. # x0221222.1 & # x000a0kcal / mol para un péptido de 13 residuos o análogo de KRSFIEDLLFNKV. Ese ejemplo no favorecería la vinculación, pero el cálculo adecuado está en los detalles que deberían mostrar un equilibrio que favorezca una buena vinculación si ese es el caso experimentalmente. A pesar de los comentarios anteriores, la flexibilidad de los péptidos brinda más oportunidades para adaptarse a un sitio de unión específico, es decir, pueden mostrar cierta acomodación y son más tolerantes a las imperfecciones en el proceso de diseño. Sin embargo, esto también es un argumento de su importancia como paso intermedio en el diseño de agentes farmacéuticos más convencionales.


¿El plegamiento de proteínas es simétrico con respecto a invertir el orden de secuencia? - biología

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Agradecemos al profesor T. Parac-Vogt por permitirnos usar el equipo de CD, y a los científicos de la línea de luz I04 en Diamond Light Source y la línea de luz NW12A en Photon Factory Advanced Ring por su ayuda.

Información de financiación

A. R. D. Voet y L. Van Meervelt agradecen la financiación del FWO (G0F9316N, G051917N y G0E4717N). J. R. H. Tame agradece el apoyo de OpenEye Scientific Software y JSPS para la financiación. B. Mylemans y S. Wouters reconocen al FWO por una beca de doctorado (ASP / 17). T. Schiex y D. Simoncini reconocen a Agreenium por la financiación posdoctoral. Su trabajo ha sido parcialmente financiado por la Agence Nationale de la Recherche francesa, subvención ANR-16-C40-0028 (a TS). K. Y. J. Zhang agradece a JSPS por la financiación.

Referencias

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Conclusión

There is active research ongoing to uncover the mechanisms by which disease-associated proteins misfold, aggregate, and cause cellular toxicity. Continued progress in our ability to interrogate amyloid-forming proteins and their interactions with other cellular proteins provide confidence that novel therapies will be identified for multiple disease states. Therapeutic options now being explored include targeting misfolded protein-chaperone interactions at various points in the proteostatic pathway, promoting protein clearance, and large-scale rebalancing of proteostatic network. However, the identification and in vivo validation of new therapeutic compounds is impeded by the shortage of known disease drivers and the lack of reliable biomarkers for monitoring therapeutic responses in relevant animal models. However, the increase in cooperative research and collaboration among the drug discovery community (pharmaceutical companies, foundations, academia, contract research organizations, clinicians, regulatory agencies, advocacy groups and patients) is a positive shift that can help accelerate the identification of novel therapeutic modalities.


Supporting information

S1 Fig. Architecture of the deep 3D convolutional neural network model and hyperparameter search.

(A) The overall organization of the model begins with the input tensor and ends with a final layer that outputs ΔΔG prediction. The numbers in parentheses before the Flatten layer represent the dimensionality of the output from each layer in the format (width, height, depth, property channels). The number in parentheses starting from the Flatten layer represent the number of output features from each of the densely connected layers. This optimized architecture was determined through cross-validation. (B) Results from cross validating the sizes of the convolutional layers while keeping the size of the densely connected layer at 32 neurons. (C) Results from cross validating the size of the densely connected layer while keeping the sizes of the convolutional layers at (16, 24, 32). (D) Results from cross validating the dimensions of the input grid.

S2 Fig. Pairwise percent sequence identity of the proteins in the S2648 and VariBench data sets.

(A) A heatmap representation of the pairwise percent sequence identity matrix of the proteins in the S2648 data set. (B) A heatmap representation of the pairwise percent sequence identity matrix of the proteins in the VariBench data set. It is obvious from these two heatmaps that there is substantial pairwise homology (percent identity > 25%) in both S2648 and VariBench. The pairwise identity matrices were obtained using the Clustal Omega multiple sequence alignment program [73].

S3 Fig. CNNs trained using only direct mutations show a large prediction bias.

(A) Performance of an ensemble of ten networks trained using only the set of 1,744 direct mutations on predicting the ΔΔGs of the direct mutations in the blind test set The Pearson correlation coefficient (r) between predicted values and experimentally determined values is 0.47, and the root-mean-square deviation (σ) of predicted values from experimentally determined values is 1.38 kcal/mol. (B) Performance of the same ensemble of ten networks on predicting the ΔΔGs of the reverse mutations in the blind test set The Pearson correlation coefficient (r) between predicted values and experimentally determined values is -0.06, and the root-mean-square deviation (σ) of predicted values from experimentally determined values is 2.40 kcal/mol. (C) Direct versus reverse ΔΔG values of all the mutations in the blind test set predicted by the same ensemble of networks. (B) and (C) highlight that the models trained with only direct mutations have a large bias and, when compared to the models trained using the balanced data set, the necessity of adding reverse mutations to correct the bias. The dots are colored in gradient from blue to red such that blue represents the most accurate prediction and red represents the least accurate.


Figure 2. Design of acidic-(HhH)2. Symmetric-(HhH)2 is a fully symmetric protein constructed in a previous study to understand the properties of ancient protein forms.(27) Derived from a family of dsDNA binding proteins, it is positively charged at neutral pH. To generate a hyperacidic model protein for this study, all lysine residues in symmetric-(HhH)2 were substituted with glutamate (see Results for more details). The conserved loop residues between the two helices of the HhH motif (PGIGP) are underlined, and the linker residues (GSVE) between the two HhH motifs are rendered in italics in the sequence and colored magenta in the structural model. The C-terminus of acidic-(HhH)2 bears a 6xHis tag connected by a two-residue Leu-Glu linker (not shown).


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