Información

Trastornos X-recesivos y marcadores genéticos

Trastornos X-recesivos y marcadores genéticos



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Observe el siguiente árbol genealógico de una familia con una enfermedad x-recesiva (enfermedad de la hemorragia).

Las A son marcadores genéticos tan cercanos al gen de la enfermedad que la recombinación es insignificante.

Lo entiendo así: colocan marcadores que cortan el ADN en el lugar del gen enfermo. Si tiene la enfermedad, su recorte genético será de tamaño diferente al de alguien que NO tiene la enfermedad y esto será visible en un gel. Entonces, si A1 es el marcador de la enfermedad, ¿cómo es que II: 1 no se ve afectado? ¿Solo tiene 1 cromosoma X y tiene el marcador A1?

EDITAR: Otro problema:

¿Se ve afectado el futuro niño? ¡¿Aquí no entiendo cómo la madre A1, A1 NO se ve afectada cuando el niño A1 sí ?! Obviamente A1 es el marcador de enfermedad y la madre tiene dos… ¿Entonces debería estar enferma? ¿A menos que sea espontáneo?

¿Estoy entendiendo mal algo fundamentalmente?


Los marcadores genéticos no cortan el ADN. Son simplemente regiones de la secuencia de ADN que resultan ser variables entre individuos (vea mi respuesta a su pregunta anterior). Puede ser que sean Medido usando enzimas de restricción (es decir, RFLP) para identificar la diferencia exacta, pero no es el marcador el que corta el ADN. Además, no necesariamente causan enfermedades. Se utilizan en el análisis de pedigrí para encontrar regiones que están vinculadas con varios fenotipos, entre los que se encuentra la enfermedad. Sin embargo, la vinculación no implica causalidad, especialmente con tan pocos individuos.

Para responder a su primera pregunta, II: 1 no es de la familia afectada, se casó con ella. En la familia afectada, A1 se ha relacionado con la mutación de la enfermedad. No está necesariamente relacionado con la enfermedad en otras familias.

Esta es también la respuesta a su segunda pregunta. I: 2 tiene un marcador A1 en un cromosoma asociado con el alelo de la enfermedad y otro que no. II: 3 presumiblemente heredó un cromosoma X con el alelo de la enfermedad.


Enfermedad de Crohn

La enfermedad de Crohn es un trastorno complejo y duradero (crónico) que afecta principalmente al sistema digestivo. Esta condición implica una respuesta inmune anormal que causa un exceso de inflamación. Afecta con mayor frecuencia las paredes intestinales, particularmente en la parte inferior del intestino delgado (el íleon) y porciones del intestino grueso (el colon). Sin embargo, la inflamación puede ocurrir en cualquier parte del sistema digestivo, desde la boca hasta el ano. Los tejidos inflamados se vuelven gruesos e hinchados, y las superficies internas del sistema digestivo pueden desarrollar llagas abiertas (úlceras).

La enfermedad de Crohn aparece con mayor frecuencia al final de la adolescencia o en los veinte años, aunque la enfermedad puede comenzar a cualquier edad. Los signos y síntomas tienden a reaparecer varias veces a lo largo de la vida. Las características más comunes de esta afección son diarrea persistente, dolor y calambres abdominales, pérdida de apetito, pérdida de peso y fiebre. Algunas personas con enfermedad de Crohn tienen sangre en las heces de tejidos inflamados en el intestino con el tiempo, el sangrado crónico puede provocar una cantidad baja de glóbulos rojos (anemia). En algunos casos, la enfermedad de Crohn también puede causar inflamación que afecta las articulaciones, los ojos o la piel.

El bloqueo intestinal es una complicación común de la enfermedad de Crohn. Los bloqueos son causados ​​por hinchazón o acumulación de tejido cicatricial en las paredes intestinales. Algunas personas afectadas también desarrollan fístulas, que son conexiones anormales entre el intestino y otros tejidos. Las fístulas ocurren cuando las úlceras atraviesan la pared intestinal y se forman conductos entre las asas del intestino o entre el intestino y las estructuras cercanas (como la vejiga, la vagina o la piel).

La enfermedad de Crohn es una forma común de enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Otro tipo de EII, la colitis ulcerosa, también causa inflamación crónica del revestimiento intestinal. A diferencia de la enfermedad de Crohn, que puede afectar cualquier parte del sistema digestivo, la colitis ulcerosa generalmente causa inflamación solo en el colon.


Factores genéticos comunes que se encuentran en 5 trastornos mentales

Los principales trastornos mentales que tradicionalmente se pensaba que eran distintos comparten ciertos fallos genéticos, según un nuevo estudio. El hallazgo puede apuntar a mejores formas de diagnosticar y tratar estas afecciones.

Los científicos han reconocido desde hace mucho tiempo que muchos trastornos psiquiátricos tienden a ser hereditarios, lo que sugiere posibles raíces genéticas. Dichos trastornos incluyen autismo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno bipolar, depresión mayor y esquizofrenia. Los síntomas pueden superponerse y, por lo tanto, distinguir entre estos cinco síndromes psiquiátricos principales puede resultar difícil. Sus síntomas compartidos sugieren que también pueden compartir similitudes a nivel biológico. De hecho, estudios recientes han revelado pruebas limitadas de factores de riesgo genéticos compartidos, como la esquizofrenia y el trastorno bipolar, el autismo y la esquizofrenia, y la depresión y el trastorno bipolar.

Para tener una mirada más amplia, un consorcio de investigación internacional realizó un análisis que incorporó datos de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) de los 5 trastornos principales. Este tipo de estudio implica escanear a través de miles de marcadores genéticos en busca de pequeñas variaciones que aparecen con más frecuencia en personas que tienen una condición particular que en aquellas que no la padecen. La investigación recibió financiación principal del Instituto Nacional de Salud Mental de los NIH (NIMH), junto con otros componentes de los NIH.

Como se informó en línea en el Lanceta el 28 de febrero de 2013, los científicos buscaron evidencia de variación genética asociada a la enfermedad entre más de 33,000 pacientes. Todos habían sido diagnosticados con al menos 1 de los 5 trastornos. Un grupo de comparación incluyó a unas 28.000 personas que no tenían un diagnóstico psiquiátrico importante.

El análisis reveló variaciones significativamente asociadas con los 5 trastornos. Estos incluyeron variaciones en 2 genes que codifican la maquinaria celular que ayuda a regular el flujo de calcio a las neuronas. Variación en uno de estos, llamado CACNA1C, anteriormente se había relacionado con el trastorno bipolar, la esquizofrenia y la depresión mayor. CACNA1C Se sabe que afecta los circuitos cerebrales involucrados en las emociones, el pensamiento, la atención y la memoria, funciones que pueden alterarse en las enfermedades mentales. Variación en otro gen del canal de calcio, llamado CACNB2, también se relacionó con los 5 trastornos.

Además, los investigadores descubrieron una variación relacionada con la enfermedad para los 5 trastornos en ciertas regiones de los cromosomas 3 y 10. Cada uno de estos sitios abarca varios genes, y los factores causales aún no se han identificado. La región sospechosa a lo largo del cromosoma 3 tenía los vínculos más fuertes con los trastornos. Esta región también alberga ciertas variaciones previamente vinculadas al trastorno bipolar y la esquizofrenia.

“Aunque estadísticamente significativa, cada una de estas asociaciones genéticas individualmente puede representar solo una pequeña cantidad de riesgo de enfermedad mental”, dice el coautor del estudio, el Dr. Jordan Smoller del Hospital General de Massachusetts. Debido a esto, las variaciones aún no se pueden usar para predecir o diagnosticar condiciones específicas. Pero estos resultados pueden ayudar a los investigadores a acercarse a hacer diagnósticos más precisos. También pueden ayudar a comprender mejor los factores que causan estos importantes trastornos mentales.


Comorbilidad

Los individuos con AN y BN suelen presentar psicopatología comórbida, sobre todo trastornos afectivos y de ansiedad. 7 Los estudios de familias y gemelos han sido eficaces para esclarecer las causas de la comorbilidad 36 y abordar hasta qué punto la comorbilidad entre estos trastornos podría surgir en función de un efecto genético compartido.

Psicopatología. Trastornos por uso de sustancias. Los estudios familiares que investigan los trastornos por uso de sustancias sugieren una prevalencia relativamente baja entre los familiares de probandos de AN restrictivos. 16,37 Por el contrario, las tasas son elevadas en los familiares de probandos con BN. Sin embargo, los resultados de tres estudios 38 & # x0201340 indican que no hay evidencia de transmisión cruzada de BN y trastorno por uso de sustancias en las familias, y los datos de gemelos 41 han demostrado que los genes que influyen en la susceptibilidad al alcoholismo eran independientes de los riesgos subyacentes de BN .

Depresión mayor. Varios estudios de familias y gemelos han examinado la covariación entre los trastornos alimentarios y la depresión mayor. Los estudios de probandos de AN han producido estimaciones de riesgo relativo de depresión en el rango de 2,1 a 3,4. 16,18 Del mismo modo, los estudios de probandos de BN indican que sus familiares de primer grado tienen una probabilidad significativamente mayor de desarrollar depresión mayor que los familiares de los controles. 16 Sin embargo, la mayoría de los estudios que consideran los efectos de la comorbilidad probando sobre el riesgo familiar han demostrado que es más probable que la enfermedad afectiva sea transmitida por probandos con esta misma comorbilidad diagnóstica. 16,18 Estos estudios posteriores sugieren que aunque los trastornos alimentarios y la depresión pueden compartir algunos factores etiológicos, también existen factores únicos específicos para cada uno. Dos estudios recientes de gemelos apoyan esta conclusión, ya que ambos encontraron evidencia de influencias genéticas compartidas y únicas sobre la depresión mayor y tanto AN como BN. 24,42

Desórdenes de ansiedad. Se han examinado varios trastornos de ansiedad diferentes por sus relaciones genéticas con la patología alimentaria. En general, la evidencia apoya la transmisión genética compartida entre estos trastornos y tanto la AN como la BN. Por ejemplo, aunque el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) parece segregarse independientemente de la AN y la BN en las familias, 16 se ha encontrado una transmisión familiar compartida entre el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y la AN y la BN. 16 Además, se ha encontrado una transmisión familiar compartida entre la AN y la BN ampliamente definidas y la ansiedad por separación y el trastorno de ansiedad excesiva, y entre la BN y la fobia simple y el trastorno de pánico. En conjunto, estos hallazgos sugieren la existencia de un fenotipo obsesivo amplio, influenciado genéticamente, con características centrales de perfeccionismo rígido, ansiedad y una propensión a la restricción conductual.

Personalidad y características físicas. Rasgos de personalidad. Los individuos con AN y BN exhiben rasgos de personalidad característicos que incluyen altos niveles de reactividad al estrés, emocionalidad negativa y evitación de daños. 27,28,43 & # x0201349 Estas características persisten después de la recuperación del trastorno 45,48,49 y son independientes del peso corporal, 28 lo que sugiere que pueden ser alteraciones de rasgos que contribuyen al desarrollo de los trastornos. La naturaleza moderadamente hereditaria de estos rasgos 50 sugiere que las relaciones pueden ser de naturaleza genética.

Cuatro estudios han examinado las relaciones familiares entre los rasgos de personalidad y los trastornos alimentarios, y muchos sugieren la co-transmisión familiar. Klump, et al. 48 encontraron niveles aumentados de emocionalidad negativa y reactividad al estrés y niveles disminuidos de bienestar en los miembros de la familia de probandos de AN restrictivos en comparación con los parientes de control. Asimismo, Lilenfeld, et al. 51 encontraron un aumento en las puntuaciones de perfeccionismo y reactividad al estrés en los familiares no con trastornos alimentarios de probandos bulímicos en comparación con los familiares de control. Carney, et al., 52 no lograron encontrar una transmisión compartida entre las características del trastorno de personalidad del DSM-III-R y la BN, aunque su uso de síntomas de trastorno de personalidad de menor prevalencia en lugar de características de personalidad más normativas puede haber prohibido la detección de efectos significativos.

Los resultados recientes de un estudio de gemelos sugieren que las relaciones familiares entre la personalidad y la patología alimentaria pueden ser de naturaleza genética, 35 ya que se ha descubierto que las influencias genéticas, más que ambientales, son la base de las relaciones fenotípicas y familiares entre estas características. Sin embargo, las influencias genéticas que son independientes de las que operan en la personalidad también parecen contribuir a la patología alimentaria. 35

Índice de masa corporal (IMC). Se ha descubierto que la vulnerabilidad a la obesidad es un factor de riesgo de bulimia nerviosa. 53 El peso corporal es altamente heredable 54 lo que lleva a cuestiones de transmisión genética compartida entre el peso corporal y la patología alimentaria. Un estudio examinó directamente esta cuestión al investigar la transmisión genética compartida del IMC y los trastornos alimentarios, incluida la insatisfacción corporal, la preocupación por el peso, la patología alimentaria general y el uso de conductas compensatorias, como los vómitos autoinducidos y el abuso de laxantes. 28 Los hallazgos sugirieron alguna transmisión genética compartida, aunque nuevamente, la mayor parte de la influencia genética en estas variables de los trastornos alimentarios fue independiente de los genes que influyen en el IMC.

Transmisión compartida entre AN y BN. La evidencia acumulada sugiere que AN y BN probablemente comparten algunas características etiológicas. Clínicamente, aproximadamente el 50 por ciento de las mujeres con AN desarrollan BN durante el curso de su enfermedad y aproximadamente el 30 por ciento de las mujeres con BN informan antecedentes de AN. 3 & # x020136

Los estudios familiares y de gemelos indican un aumento del riesgo de AN y BN en los familiares de probandos de AN y BN, 16,17,54,55, lo que sugiere un componente familiar compartido entre los dos trastornos. Además, las formas subumbrales de los trastornos alimentarios parecen estar en un continuo de responsabilidad con los trastornos alimentarios completos. 26 Estos hallazgos sugieren la existencia de un amplio fenotipo de trastorno alimentario con posibles predisposiciones genéticas compartidas.

La investigación revisada anteriormente sugiere que la AN y la BN pueden compartir la transmisión genética entre sí y con el peso corporal, la personalidad, la ansiedad y posiblemente la depresión mayor. Sin embargo, los hallazgos también sugieren que existen influencias genéticas en la patología alimentaria que son independientes de las que influyen en los rasgos / trastornos mencionados anteriormente. Esta complejidad es la norma más que la excepción en la genética psiquiátrica y destaca la necesidad de investigación adicional para caracterizar aún más la variación genética de estos trastornos.


Principales hipótesis de patogenia de la depresión: desde datos clínicos y bioquímicos hasta genes candidatos de depresión

La teoría de la monoamina

La hipótesis de la depresión de las monoaminas, la primera teoría históricamente, fue propuesta por Joseph Schildkraut en la década de 1960. Esta teoría se basó en el uso exitoso de iproniazid (inhibidor de la monoaminooxidasa) (12 & # x0201314) e imipramina (inhibidor de la recaptación de neuromediadores monoamínicos) para la depresión (15, 16). Como propone esta teoría, la insuficiencia de neuromediadores monoamínicos (serotonina, noradrenalina, dopamina) en estructuras definidas del sistema nervioso central (SNC) puede conducir al desarrollo de depresión. El análisis detallado del mecanismo de acción de estas preparaciones y de los antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la recaptación de neuromediadores monoamínicos diseñados posteriormente confirmó el importante papel del desequilibrio y la insuficiencia de los neuromediadores en los DD (17 & # x0201320). Según la teoría de las monoaminas, la síntesis, el transporte vesicular y los receptores de neuromediadores de monoaminas juegan un papel importante en el desarrollo de los DD. Como resultado, los primeros estudios genéticos se centraron en identificar y analizar polimorfismos en genes asociados con la neurotransmisión de serotonina, noradrenalina y dopamina.

La mayoría de los estudios han analizado SLC6A4 (anteriormente conocido como SERT), que codifica el transportador de serotonina responsable de la recaptación de serotonina (5-HTT) de la hendidura sináptica a la neurona presináptica y, por lo tanto, desempeña un papel en el mantenimiento del nivel de serotonina en la región presináptica. El interés en este transportador también surge de la observación de que los inhibidores de la recaptación de serotonina neuronal se utilizan ampliamente en psiquiatría para el tratamiento de la depresión, la ansiedad y otras afecciones.

El transportador de serotonina está codificado por el gen del miembro 4 de la familia 6 del transportador de solutos (SLC6A4) ubicado en el cromosoma 17q11.1 & # x0201317q12 (21). En la región promotora de SLC6A4, un 5-HTTLPR (5-hydroxytriptamina ttransportadorlentintado pagolimórfico region) se ha demostrado que el polimorfismo está asociado con la disponibilidad (el alelo L largo) o la ausencia (el alelo S corto) del fragmento de 44 pb (22). El alelo L tiene 16 elementos repetidos ricos en GC de 20 & # x0201323 pb, mientras que el alelo S lleva 14 unidades repetidas similares que resultan de la deleción de la región del sexto al octavo elemento repetido (23). In vitro Los estudios han demostrado que el alelo S está asociado con un nivel de expresión más bajo de SLC6A4 ARNm y menor expresión del transportador de serotonina en las membranas y, como consecuencia, con una menor capacidad de recaptación de serotonina en comparación con el alelo L (23, 24). Posteriormente se informaron varias otras variantes raras del polimorfismo 5-HTTLPR, que contenían 15, 19 y repeticiones & # x0003e20 (25).

En 2006, Hu y sus coautores revelaron el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs25531 (A & # x02192 G) cerca de la región del polimorfismo 5-HTTLPR. Este polimorfismo parece mostrar un desequilibrio de ligamiento con 5-HTTLPR, y la variante G solo se encuentra en los portadores del alelo L. La sustitución A & # x02192 G evoca la aparición de la LGRAMO alelo, el análogo funcional del alelo 5-HTTLPR S (14, 26). Esto se debe a que la sustitución A & # x02192 G crea un fuerte sitio de unión a ADN AP2 & # x02013 (TFBS) que, a su vez, suprime la transcripción de SLC6A4 en portadores de alelos LG (13, 14). Parece que hasta el 15% de los individuos incluidos en estudios previos como portadores del alelo L deberían haber sido clasificados funcionalmente como portadores del alelo S. Este error puede haber distorsionado los resultados y creado pruebas falsas positivas o falsas negativas. Además, la situación parece ser más complicada y demuestra claramente posibles problemas en la interpretación de los resultados del análisis de asociación de marcadores polimórficos individuales dentro de genes candidatos.

En 2008, otro SNP, rs25532 (C & # x02192 T) también localizado cerca de 5-HTTLPR, fue identificado en la región promotora de SLC6A4. Este SNP cambia la actividad de la combinación de polimorfismos 5-HTTLPR / rs2553. Por ejemplo, la LC.A. El alelo (la combinación del alelo L en el polimorfismo 5-HTTLPR con los alelos A y C en los polimorfismos rs25531 y rs25532) es una variante que asegura un alto nivel de SLC6A4 expresión (27). Otros estudios revelaron SNP adicionales, con cambios funcionalmente significativos, como G56A en el exón 2 y 1425V en el exón 9. La mutación 1425V se encuentra en el área transmembrana de 5-HTT, que es importante para la formación de la estructura secundaria de este hidrofóbico. dominio.

Se descubrió una región polimórfica que comprende tres alelos, Stin2.9, Stin2.10 y Stin2.12, en el intrón 2 de SLC6A4. Este polimorfismo de repetición en tándem de número variable aumenta la expresión en proporción al número de copias repetidas del elemento de 16/17 pb (12 & # x0003e 10 & # x0003e 9), según se determina en el cerebro embrionario y en las células JAR humanas (28) . Los alelos de Stin2 responden de manera diferente a los factores de transcripción YB-1 y CTCF que, a su vez, pueden ser regulados por el cloruro de litio, que se prescribe para el tratamiento de los trastornos bipolares (28, 29).

La estructura de SLC6A4 puede ser mucho más complicado. Publicaciones recientes han informado que la expresión de este gen está modulada por sitios de unión de microARN mir-16 en la región no traductora 3 & # x02032 del gen (30). Por lo tanto, los polimorfismos localizados dentro o cerca de los sitios de unión de microARN pueden ejercer un fuerte efecto sobre SLC6A4 expresión y, en consecuencia, en funciones 5-HTT.

Es posible que la complejidad antes mencionada de SLC5A4 La organización puede ser una de las razones de los resultados contradictorios obtenidos por los análisis de la asociación de las variantes polimórficas de este gen (principalmente en el análisis del polimorfismo L / S de la repetición 5-HTTLPR) con el inicio de la depresión. Los metanálisis de estos estudios no permiten extraer una conclusión final sobre el papel de este polimorfismo en el desarrollo de la depresión. Por ejemplo, el metanálisis realizado por Lopez-Leon et al. (31) revelaron un riesgo elevado de DD en los portadores del alelo S, mientras que no se encontró una asociación similar en los portadores de otros alelos (32 & # x0201334). El último metanálisis de los resultados de 23 estudios originales ha demostrado que el alelo S aumenta el riesgo de DD; el riesgo de depresión en los portadores del alelo S aumenta 1,14 veces (IC: 1,05 & # x020131,24). No obstante, cabe señalar el alto nivel de heterogeneidad de los datos incluidos en este metanálisis. En todos los modelos analizados, la asociación pag-el valor no llega a 0,05. Esto puede deberse a la inclusión en el metanálisis de estudios de muestras de diferentes tamaños, incluidas muestras que comprenden menos de 50 personas (35).

En el contexto de la teoría de las monoaminas del desarrollo de DD, se ha realizado el análisis de un gran número de genes candidatos. Son, en particular, genes receptores de la dopamina (DRD3, DRD4) y serotonina (HTR1A, HTR2A, HTR1B, HTR2C) genes de la noradrenalina (SLC6A2) y dopamina (SLC6A3) genes de las enzimas monoamino oxidasa A (MAOA), tirosina hidroxilasa (TH), triptófano hidroxilasa 1 (TPH1), catecol-o-metil transferasa (COMT) y la proteína citomatriz presináptica piccolo (PCLO). Para cada uno de estos genes, se identificaron variantes polimórficas que estaban asociadas con mutaciones puntuales o polimorfismos de repetición en tándem. Estos polimorfismos se analizaron en muestras de pacientes de diferente etnia con DD. Como para SLC6A4, diferentes estudios han producido resultados contradictorios, y parece razonable no analizar los resultados de estudios individuales, sino considerar solo los metanálisis que han demostrado la existencia de asociaciones entre variantes definidas de los genes y el desarrollo de DD.

López-León y sus coautores llevaron a cabo uno de los primeros metanálisis a gran escala de la investigación de casos y controles genéticos sobre DD en 2008. El análisis final se centró en 20 polimorfismos en 18 genes. Se calcularon los odds ratios (OR) agrupados con intervalos de confianza (IC) del 95%. Entre los genes del sistema monoaminérgico, se encontraron asociaciones estadísticamente confiables para SLC6A4 y SLC6A3 (31).

En otro metanálisis, Gatt et al. (36) intentaron identificar genes asociados con DD y genes comunes compartidos por los cinco trastornos psiquiátricos graves: TDM, ansiedad (incluidos los trastornos de pánico), esquizofrenia, trastorno bipolar, déficit de atención y síndrome de hiperactividad (36). Table & # x200B Table1 1 muestra los datos de los genes cuyos productos están involucrados en la neurotransmisión monoaminérgica.

Tabla 1

Asociaciones mostradas en metaanálisis entre DD y variantes polimórficas de los genes ligados al intercambio de neuromediadores monoamínicos *.

GenePolimorfismoNúmero total de estudios incluidos en metanálisisOAlelo de riesgo
DRD4Receptor de dopamina D4VNTR de 48 pb51.732-repetir
HTR1AReceptor de 5-hidroxitriptamina 1Ars6295 (C1019G)90.82GRAMO- alelo
MAOAMonoamino oxidasa APolimorfismo de VNTR en la región promotora91.23L- alelo
PCLOProteína citomatriz presináptica piccolors25228333NRC- alelo
SLC6A3 o DAT1Familia de portadores de solutos 6 miembros 3VNTR de 40 pb32.069/10 - genotipo
SLC6A4 o 5-HTTFamilia de portadores de solutos 6 miembros 444 pb Ins / Del (5-HTTLPR)241.11 & # x020131.23 * S- alelo
TPH2Triptófano hidroxilasa 2rs457062560,77 y # x020130,83GRAMO- alelo
rs1117899740.75T- alelo
rs1711074750.79 - 0.84GRAMO- alelo

Parece que las variantes polimórficas de los genes que de alguna manera están asociadas con la teoría de la monoamina de la patogénesis de la DD pueden influir en el riesgo de desarrollar depresión. Sin embargo, esta influencia no es grande y actualmente no se puede considerar como probada sin ambigüedades debido a los resultados contradictorios de los estudios individuales y los metanálisis.

El estrés como causa de los trastornos depresivos

El estrés crónico y los acontecimientos vitales estresantes en las primeras etapas de la vida son fuertes predictores proximales del inicio de la depresión. Aunque la respuesta al estrés implica estabilidad o mantenimiento de la homeostasis, la activación prolongada del sistema de estrés puede causar consecuencias dañinas o incluso fatales al elevar el riesgo de obesidad, enfermedades cardíacas, depresión y otros trastornos (37). El eje hipotalámico, hipofisario y adrenal y sus tres componentes principales, las células neurosecretoras hipotalámicas, la glándula pituitaria y la corteza suprarrenal son responsables de la adaptación a las condiciones ambientales cambiantes y de la movilización de las reservas del organismo durante la exposición al estrés de diferentes etiologías. El sistema HPA funciona de la siguiente manera (Figura & # x200B (Figura 1). 1). En respuesta a un factor de estrés, las neuronas de los núcleos paraventriculares hipotalámicos secretan hormona liberadora de corticotropina (CRH), que ejerce su acción sobre la hipófisis para iniciar la liberación en la circulación sanguínea de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), que estimula la liberación de corticosteroides. particularmente cortisol, de la corteza suprarrenal. El producto hormonal final del eje HPA, el cortisol, se une a los receptores de mineralocorticoides (tipo 1) y a los receptores de glucocorticoides (tipo 2) para formar complejos de hormonas y receptores, que luego se transportan al núcleo celular donde interactúan con regiones específicas del ADN, el elementos de respuesta a glucocorticoides, para activar la expresión de genes dependientes de hormonas (38).

Diagrama esquemático del eje hipotalámico & # x02013pituitario & # x02013adrenal. CRF, factor liberador de corticotropina ACTH, hormonas adrenocorticotrópicas GR, receptores de glucocorticoides MR, receptores de mineralocorticoides. , Secreción , estimulación , inhibición.

La teoría del inicio de la DD & # x0201c inducida por el estrés & # x0201d se basa en el supuesto de que la hiperactividad del sistema HPA puede ser un mecanismo importante subyacente al desarrollo de la depresión después de la exposición al estrés. Varios ejemplos de funcionamiento anormal del sistema HPA durante la depresión favorecen esta hipótesis. Primero, los eventos estresantes durante la vida son los factores más fuertes que pueden iniciar la aparición de la depresión (39, 40). En segundo lugar, los pacientes deprimidos muestran con frecuencia niveles elevados de cortisol (el glucocorticoide endógeno humano) en plasma, orina y líquido cefalorraquídeo y niveles de corticotropina (ACTH) en plasma (41). Los pacientes deprimidos también presentan un mayor tamaño de la hipófisis y las glándulas suprarrenales (42) o una disminución de la función de los receptores de corticosteroides (43). Se observa una activación excesiva del eje HPA en el 50% de las personas deprimidas, y la administración continua de antidepresivos ayuda a atenuar esta activación (44).

Es probable que una gran cohorte de genes esté involucrada en el funcionamiento normal del eje HPA, pero solo algunos de estos genes se han investigado activamente en el contexto de las DD. Los genes con mayor probabilidad de estar involucrados en los DD son los que codifican los objetivos del cortisol y otras hormonas glucocorticoides secretadas durante el estrés. Las variantes polimórficas de estos genes se analizaron en estudios de casos y controles y, en algunos casos, se mostraron asociaciones entre estas variantes y el desarrollo de DD. Por ejemplo, las asociaciones entre el inicio de la DD y los sitios polimórficos de los genes que codifican el GR (NR3C1) y receptor de mineralocorticoides (MCR NR3C2) se han informado (45 & # x0201347). Es más, Post mortem estudios de Klok et al. (46) han demostrado que la expresión de ARNm de MCR se reduce en el hipocampo en pacientes deprimidos (46).

También se mostraron asociaciones con DD para los genes. CRHR1 y CRHR2, que codifican receptores CRH (R). Lui y col. (48) informaron asociaciones significativas entre la depresión y el SNV rs242939 en el CRHR1 gene. Estos autores también demostraron que el haplotipo formado por los alelos G & # x02013G & # x02013T de rs1876828, rs242939 y rs242941 estaba representado con mayor frecuencia en pacientes con TDM en comparación con los controles (48). Szczepankiewicz y col. (49) encontraron asociaciones entre DD y los SNV rs4076452 y rs16940655 de CRHR1 gen (49). Xiao y col. (50) también informaron asociaciones entre el polimorfismo rs242939 de CRHR1 genética y depresión recurrente (50).

Observamos que algunas de las asociaciones descritas anteriormente fueron incluidas en los metanálisis de López-León et al. (31) o Gatt et al. (36). Estos autores no encontraron asociaciones confiables entre DD y polimorfismos en los genes involucrados en el funcionamiento y regulación del eje HPA (31, 36).

Alteración de la neurogénesis y la neuroplasticidad.

Recientemente, una gran cantidad de datos experimentales ha proporcionado evidencia de un vínculo entre el desarrollo de la depresión con la alteración de la neurogénesis normal durante el desarrollo ontogenético del cerebro y la disminución de la neurogénesis del cerebro adulto. Se cree que estos efectos son causados ​​por la alteración del metabolismo de factores neurotróficos, principalmente el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el tejido nervioso (51 & # x0201357).

El BDNF se expresa abundantemente en las estructuras límbicas del cerebro adulto. Algunos datos han mostrado una conexión entre la vía de señalización mediada por BDNF y el funcionamiento de las neuronas serotoninérgicas. Por ejemplo, el BDNF mantiene la capacidad de supervivencia y diferenciación de las neuronas serotoninérgicas y la transmisión serotoninérgica ejerce una fuerte influencia sobre la expresión de BDNF (58 & # x0201360).

Un polimorfismo de sentido erróneo funcional rs6265 (GI96A) se describió en BDNF que está asociado con la sustitución de metionina (Met) por valina (Val) en el codón 66 (Val66Met). Se demostró que el alelo Met causa alteraciones en la maduración de la proteína y se asocia con una disminución de la actividad del BDNF (61), que podría ser causada por dos mecanismos diferentes: el transporte infeccioso de la proteína mutante sobre la vía secretora reguladora y el transporte defectuoso de BDNF ARNm a dendritas (62). Val66Met es un polimorfismo frecuente cuya frecuencia de alelos está determinada por la etnia. La frecuencia de los alelos met es del 25 & # x0201332% en las poblaciones europeas y alcanza el 40 & # x0201350% en las poblaciones asiáticas (63).

Algunos estudios han informado una asociación del polimorfismo Val66Met en BDNF con inicio de DD (64 & # x0201366), pero diferentes autores atribuyen el riesgo de DD al efecto de diferentes variantes alélicas. Por ejemplo, Frielingsdorf et al. (66) mostraron que los homocigotos del alelo Met tienen un riesgo significativamente mayor de TDM (66), mientras que Ribeiro et al. (65) definieron el alelo Val como un alelo del riesgo de depresión (65). Esta inconsistencia motivó la publicación de un metaanálisis que combinó los resultados de 14 estudios originales, pero este análisis no confirmó una asociación entre la variante polimórfica en BDNF con DD (63, 67). El efecto de este polimorfismo puede haberse observado solo en interacción con otros sistemas polimórficos, como los polimorfismos 5-HTTLPR o después de la exposición a estrés severo (68, 69).

La teoría de las citocinas

Anteriormente se pensaba que el cerebro era un órgano & # x0201cinmune privilegiado & # x0201d que está protegido de las células inmunes circulantes por la barrera hematoencefálica. Ahora es bien sabido que las células del sistema inmunológico pueden infiltrarse en el tejido nervioso. Las señales proinflamatorias y antiinflamatorias se pueden transmitir al sistema nervioso desde áreas periféricas. Además, las citocinas y sus receptores pueden ser producidas en el SNC por astrocitos, microglía (70) y, en algunos casos, neuronas. Se cree que estas moléculas participan en los procesos de desarrollo neuronal, plasticidad, sinaptogénesis y reparación de tejidos.

La hipótesis de la comunicación bidireccional entre el sistema inmunológico y el SNC se sugirió en la década de 1990. Según esta hipótesis, el sistema inmunológico puede interactuar con el SNC además de estar involucrado en procesos neuropatológicos. En 1999, Maes METRO. propuso el modelo de depresión del sistema de respuesta inflamatoria (IRS), que afirmaba que la aparición de depresión depende de la activación del IRS. Según este modelo, la depresión puede ser considerada como una enfermedad psiconeuroinmunológica en la que la activación periférica del sistema inmunológico a través de la liberación de citocinas antiinflamatorias puede provocar los diversos cambios conductuales, neuroendocrinos y neuroquímicos observados en este trastorno (71). Esta teoría se amplió más tarde y ahora se conoce como la & # x0201c teoría de las citocinas & # x0201d.

Las citocinas constituyen una clase heterogénea de moléculas mediadoras producidas como reguladoras de la respuesta inmune por células inmunocompetentes como linfocitos y microfagos. Las citocinas se pueden clasificar en dos grupos: citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias. Las citocinas proinflamatorias están involucradas inmediata o indirectamente en el proceso inflamatorio: interleucina 1 (IL-1), IL-2, IL-6 e IL-12 interferón & # x003b3 (IFN & # x003b3) y factor de necrosis tumoral & # x003b1 ( TNF & # x003b1). Las citocinas antiinflamatorias incluyen IL-4, IL-10 e IL-13, que suprimen la respuesta inmune y por lo tanto previenen tanto la activación celular como la producción de moléculas proinflamatorias. Algunas citocinas, como la IL-8, ejercen funciones tanto proinflamatorias como antiinflamatorias, según su concentración.

Los cambios inmunológicos durante la depresión y los efectos secundarios psiquiátricos causados ​​por el uso de citocinas en los tratamientos para la hepatitis y el cáncer proporcionan evidencia a favor de esta teoría. Por ejemplo, los factores estresantes aumentan la expresión de citocinas proinflamatorias como IL-1 & # x003b2, TNF & # x003b1 e IL-6) en la sangre y el cerebro (72, 73). Los pacientes con DD muestran un aumento en el recuento de granulocitos y macrófagos en sangre periférica (74).

Además de las asociaciones con la depresión, se han informado asociaciones entre los marcadores inflamatorios y algunos síntomas, como la apatía, la disfunción cognitiva (75) y la alteración del sueño (76). Por ejemplo, la alteración del sueño en pacientes deprimidos se asocia con niveles elevados de IL-6 y las formas solubles de las moléculas de adhesión intercelular tipo 1 en el plasma (76) y con la activación en las células sanguíneas del factor nuclear - & # x003baB (NF- & # x003baB), el principal factor de transcripción involucrado en el inicio de la respuesta inflamatoria (77). En otros estudios, aproximadamente el 50% de los pacientes a los que se administró de forma crónica IFN & # x003b1 desarrollaron síntomas de depresión, lo que respalda aún más el papel de la inflamación en la patogénesis de la DD (78, 79).

Sin embargo, observamos que los niveles promedio de citocinas en el plasma se elevan solo ligeramente en los pacientes con DD en comparación con las personas sanas y que estos niveles a veces se acercan a la norma fisiológica. En enfermedades autoinmunes o infecciosas, los niveles de citocinas aumentan considerablemente más. Por lo tanto, la DD no se considera una enfermedad autoinmune típica (74).

IL1B se encuentra en el locus 2q14.1 en el cromosoma 2. Se han informado varios SNP para este gen, y dos & # x02014rs1143627 (& # x0221231T / C) y rs16944 (& # x02212511C / T) & # x02014 están asociados con DD. Algunos estudios han informado de una asociación entre rs16944 (& # x02212511C / T) y el inicio de la depresión y con una respuesta positiva al tratamiento con algunos medicamentos antidepresivos (80 & # x0201383). Borkowska y col. (81) informaron una asociación positiva con la depresión recurrente (PAG = 0,064) para el haplotipo polimórfico que comprende el alelo rs1143627 SNP C y el alelo rs16944 SNP T (81). Por el contrario, Yu et al. (82) no confirmaron una asociación del SNP rs14944 con depresión mayor, aunque la gravedad de los síntomas de depresión fue elevada en los homocigotos del alelo C (82). Del mismo modo, Hwang et al. (84) no pudo encontrar ninguna asociación confiable de rs16944 SNP con depresión senil o la gravedad de los síntomas de depresión (84).

Los SNP rs1143627 (& # x0221231T / C) y rs16944 (& # x02212511C / T) se encuentran en la región promotora del gen y pueden afectar la expresión de este gen, que influye en el nivel de IL-1 & # x003b2. Chen y col. (85) demostraron que SNP rs1143627 se localiza en el área de la caja TATA en el promotor IL1B y que el alelo T de este polimorfismo está asociado con una mayor producción de IL-1 & # x003b2 (85). Sin embargo, otras investigaciones no han logrado encontrar ninguna asociación confiable de SNP rs1143627 con la producción de IL-1 & # x003b2. in vitro, aunque un estudio encontró una asociación entre la expresión elevada de IL-1 y # x003b2 en vivo y el alelo C (86). Datos sobre la influencia de rs16944 (& # x02212511C / T) en IL1B Las expresiones también son contradictorias. Por ejemplo, Hall et al. (87) demostraron que este SNP influye directamente en la expresión (87). Por otro lado, algunos datos apoyan el concepto de que el polimorfismo & # x02212511C / T influye en la expresión del gen solo cuando actúa en concierto con el polimorfismo & # x0221231T / (85).

Por tanto, los datos actuales sobre una asociación de variantes polimórficas del IL1B El área promotora no permite extraer conclusiones inequívocas sobre el papel de este gen en el desarrollo de la depresión.

Otro gen estudiado activamente, IL6, codifica la citoquina proinflamatoria IL-6 y se localiza en el locus 7p15.3. El polimorfismo funcional rs1800795 (174GRAMO/C) se encuentra en la región promotora del gen e influye en la expresión génica tanto a nivel de ARNm como de proteína. El nivel de IL-6 es menor en C portadores de alelos en condiciones de activación del sistema inmunológico (88). No se ha encontrado asociación de este polimorfismo con la depresión mayor, la depresión en los niños o la depresión posterior a un accidente cerebrovascular (89 & # x0201391). Sin embargo, se ha informado que este polimorfismo afecta la progresión de los síntomas depresivos en pacientes con hepatitis C a los que se les administraron inmunomoduladores IFN & # x003b1 y ribavirina (92). Otra observación interesante en ese estudio fue la interacción entre el polimorfismo 5-HTTLPR en el gen de transporte de serotonina (SLC6A4) y rs1800795. Se observó un efecto & # x0201cprotective & # x0201d del polimorfismo 5-HTTLPR solo en presencia del genotipo de baja expresión para IL6 (CC). En consecuencia, en la genética de la depresión, la transición del análisis de variantes polimórficas individuales al análisis de sus combinaciones que incluyen dos, tres o más loci parece ser muy importante.

La teoría del ritmo circadiano

Los ritmos circadianos oscilan con

Periodicidad de 24 horas y se encargan de regular una amplia variedad de procesos fisiológicos y conductuales.Las oscilaciones cíclicas endógenas están reguladas en humanos y otros mamíferos por el marcapasos circadiano y las neuronas del núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo anterior (93). El marcapasos circadiano puede cambiar su patrón de modo que el ritmo circadiano pueda avanzar, retrasarse o permanecer constante en varios estados patológicos o cuando se ve afectado por diferentes preparaciones farmacológicas y hormonas, por ejemplo, la melatonina regula la función del reloj biológico a través de receptores melatoninérgicos que residen en el SCN hipotalámico (94). A nivel celular, el reloj molecular & # x0201c & # x0201d se refiere a una red de genes & # x0201cclock & # x0201d, que son reguladores de la transcripción organizados en una red de traducción y transcripción sostenida por retroalimentación. Este mecanismo ayuda a mantener la expresión rítmica de los genes diana durante un ciclo de 24 h (95). La base del reloj molecular es el bucle de retroalimentación negativa, en el que la expresión de las proteínas PER y CRY es inhibida por sus interacciones con los factores transcripcionales CLOCK y BMAL1 y bloqueando su unión a los elementos reguladores E-box en los promotores de los genes. para miembros de la familia de proteínas PER y CRY. Las modificaciones postraduccionales de los componentes del sistema de reloj molecular por moléculas de señal como la caseína quinasa & # x003b4 / & # x003b5 y la glucógeno sintasa cinasa 3-beta juegan un papel importante en el mantenimiento de los ritmos circadianos (96).

Los trastornos del sueño (despertar temprano, insomnio e incapacidad para reanudar el sueño después de despertarse) se observan en el 80 & # x0201390% de los pacientes con depresión, y el insomnio se considera un factor de riesgo para la aparición de depresión (97). Por lo tanto, la alteración del funcionamiento normal de las proteínas del sistema circadiano puede desempeñar un papel en los DD. Estudios de dos síndromes familiares de trastornos del sueño proporcionaron pruebas adicionales del papel de los genes del ritmo circadiano en la aparición de la DD: el síndrome familiar de la fase avanzada del sueño y el síndrome de la fase tardía del sueño (DSPS). Ambos síndromes son causados ​​por mutaciones en los genes. PER2, CKie, PER3, y RELOJ, que codifica proteínas del sistema circadiano (98). Las personas con estas mutaciones experimentan con frecuencia síntomas depresivos. Además, las personas con antecedentes de depresión tienen una expresión elevada de los genes del sistema circadiano. RELOJ, PER1, y BMAL1 en comparación con voluntarios sanos (99). Los estudios de Case & # x02013control han mostrado asociaciones entre el inicio de la depresión y variantes polimórficas de los genes que codifican proteínas del sistema circadiano, incluyendo BMAL1, RELOJ, NPAS2, PER3, CRY1, y ETERNO. Sin embargo, ninguno de estos genes se confirmó en el metanálisis (100).

Otros genes candidatos

Las investigaciones de los genes candidatos seleccionados de acuerdo con los principios de las teorías de etiopatogenia de DD han identificado solo cinco genes cuyas variantes polimórficas están asociadas de manera confiable con el inicio de DD de acuerdo con los resultados de los metanálisis (Tabla & # x200B (Tabla1). 1). Sin embargo, todos estos genes se han discutido solo en términos de la teoría de la monoamina de la depresión.

La investigación de la asociación no se limita únicamente a los genes candidatos relacionados con la DD estudiados en términos de las teorías de etiopatogenia de la DD. También se han estudiado activamente otros genes, principalmente los analizados para otros trastornos neurológicos y psiquiátricos. Además, estos estudios han revelado una gran cantidad de asociaciones confiables que han pasado por pruebas en grandes metanálisis (Tabla & # x200B (Tabla2). 2). Estos estudios de asociación han revelado genes que codifican proteínas funcionalmente diversas, desde enzimas de biosíntesis de condroitín sulfato hasta la enzima clave del sistema renina y angiotensina (RAS). Por un lado, esto puede reflejar la comprensión limitada de la etiopatogenia DD, aunque las asociaciones actualmente conocidas sugieren nuevas hipótesis. Por otro lado, muchas de las asociaciones reveladas están de alguna manera vinculadas a procesos de neurogénesis y neuroplasticidad, y los DD pueden considerarse trastornos vinculados a la alteración de la ontogénesis del tejido neural.

Tabla 2

Asociación mostrada por metaanálisis entre DD y variantes polimórficas de genes no vinculados con las hipótesis generales de etiopatogenia DD.

GeneFunciónPolimorfismoNúmero total de estudiosOAlelo de riesgo
AS (enzima convertidora de angiotensina I)Codifica la enzima clave del RAS, cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II y participa en el control de la presión arterial.Ins / Del151.18 & # x020131.20Genotipo DD vs.II / ID
APOE (apolipoproteína E)La proteína codificada por este gen forma parte de quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad, juega un papel importante en el intercambio de lípidos y colesterol, y activa la lipoproteína lipasa y lecitina colina aciltransferasa.& # x003b52 / 3/470.51& # x003b53 frente a & # x003b52
MTHFR (metilentetrahidrofolato reductasa)La proteína codificada por este gen juega un papel clave en el metabolismo del ácido fólico al convertir el 5,10-metilentetrahidrofolato, una coenzima involucrada en la remetilación de la homocisteína.rs1801133101.14 & # x020131.20T-allelo
CHST11 (carbohidrato sulfotransferasa 11)La proteína codificada por este gen juega un papel clave en la biosíntesis del sulfato de condroitinars134467721.32T-allelo
PTPRR (proteína tirosina fosfatasa, receptor tipo R)La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de las proteínas tirosina fosfatasa, que participa en la regulación de muchos procesos celulares, como el crecimiento celular, la diferenciación, la mitosis y la transformación oncogénica.rs476093320.60GRAMO-allelo
ADCY9 (adenilato ciclasa 9)Codifica la enzima que cataliza la conversión de monofosfato de adenosina (AMP) en AMP cíclico.rs223930720.65C-allelo
ITPR1 (receptor de inositol 1,4,5-trifosfato tipo 1)Codifica un receptor intracelular para el 1,4,5-trifosfato de inositol, que media la liberación de calcio del retículo endoplásmico.rs931139520.78GRAMO-allelo
DNAJB2 (Miembro B2 de la familia de proteínas de choque térmico DnaJ (Hsp40))Codifica una chaperona neuronal que puede ayudar a proteger contra el desarrollo de procesos neurodegenerativos.rs759695620.72C-allelo
EHD3 (Dominio EH que contiene 3)La proteína codificada por este gen controla los procesos de endocitosis y reorganización de la membrana celular a través del transporte de endosomas a las membranas celulares y el reciclaje de endosomas en el complejo de Golgi.rs59055720.65GRAMO-allelo
FREM3 (Matriz extracelular 3 relacionada con FRAS1)Codifica una proteína de la matriz extracelular que puede desempeñar un papel en la adhesión celular.rs767661421.32A-allelo
GNB3 (Subunidad de proteína G beta 3)Codifica una proteína G que actúa como modulador y conmutador en los sistemas de señalización transmembrana y exhibe actividad GTPasars544331.38T-allelo
PHACTR3 (regulador de fosfatasa y actina 3)La proteína codificada por este gen está asociada con el andamio nuclear en las células en proliferación y puede unirse a la actina y a la subunidad catalítica de la fosfatasa 1.rs812298420.76GRAMO-allelo
HS6ST3 (heparán sulfato 6-O-sulfotransferasa 3)La proteína codificada por este gen modifica el sulfato de heparina y contribuye a la formación de estructuras necesarias para la interacción del sulfato de heparina con diferentes proteínas tales interacciones están involucradas en la proliferación, diferenciación, adhesión, inflamación y otros procesos celulares.rs1776756220.76C-allelo
KLHL29 (kelch como miembro de la familia 29)Desconocidors165376520.69GRAMO-allelo
LHFPL2 (lipoma HMGIC fusión socio-like 2)Desconocidors1265193720.76C-allelo
SLC25A21 (familia de portadores de solutos 25 miembro 21)Codifica una proteína que asegura el transporte de oxodicarboxilato a través de la membrana mitocondrial interna.rs1710569620.51GRAMO-allelo
UGT2A1 (Locus del complejo A1 de 2 miembros de la familia UDP glucuronosiltransferasa)Codifica una proteína que participa en la fase II de desintoxicación de xenobióticos y cataliza la conjugación de sustratos lipofílicos con ácido glucurónico.rs683216720.68GRAMO-allelo
VGLL4 (vestigial como miembro de la familia 4)Codifica un coactivador de factores de transcripción.rs678182221.35T-allelo

Según Gatt y coautores con modificaciones (36).

Asociaciones entre DD y variantes polimórficas de los genes de la enzima convertidora de angiotensina (AS), apolipoproteína E (APOE) y metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) son de especial interés. Estos genes se han discutido en el contexto de otra teoría de la etiopatogenia de la DD, la teoría vascular, que postula que la DD se produce debido a una alteración en el suministro de sangre al tejido neural. Según esta teoría, los trastornos vasculares pueden causar DD, así como otras enfermedades mentales como la esquizofrenia y la psicosis maníaca y depresiva. Es posible que exista un continuo de estas enfermedades, que están separadas solo por una delgada línea, por ejemplo, algunos subtipos clínicos de depresión se caracterizan por síntomas psicóticos marcados (F32.3 en CIE-10). Presumiblemente, puede haber un vínculo complejo entre las variantes genéticas y la aparición de diversas patologías a lo largo del continuo. Por ejemplo, los trastornos vasculares determinados genéticamente provocan un mayor riesgo de padecer diferentes trastornos mentales. La progresión de una enfermedad en particular (por ejemplo, esquizofrenia, depresión, psicosis maníaca y depresiva) puede estar determinada por otros factores genéticos, como los asociados con las funciones neuromediadoras.


Estudios cuantitativos básicos

En genética cuantitativa, que incluye estudios de familia, gemelos y adopción, se estima el grado en que la propensión individual a un trastorno resulta de efectos familiares (en estudios familiares) o factores genéticos y ambientales (en estudios de gemelos y adopción). Los estudios de gemelos se han utilizado con mayor frecuencia para examinar los efectos de los factores de riesgo genéticos en los trastornos mentales, incluidos los TP, y se han desarrollado modelos analíticos sofisticados y herramientas estadísticas. 20,21 La proporción de diferencias fenotípicas entre individuos (o proporción de varianza) en una población particular que puede atribuirse a diferencias genéticas se denomina heredabilidad. En el modelo clásico de gemelos, la varianza total en un fenotipo se divide en tres componentes de varianza, cada uno de los cuales se explica por tres variables latentes: genética aditiva, entorno compartido y entorno específico del individuo. Esto implica que los efectos genéticos y ambientales no se miden directamente, es decir, no sabemos qué genes específicos o factores ambientales influyen en el fenotipo. Los efectos genéticos suelen ser aditivos, lo que significa que los efectos independientes de diferentes alelos o loci actúan de forma aditiva para aumentar el riesgo del trastorno o rasgo, pero también pueden ser no aditivos, lo que significa que diferentes alelos o loci interactúan con otros alelos o loci. (epistasis) o diferentes alelos en el mismo locus (dominancia). El entorno compartido incluye todas las exposiciones ambientales que contribuyen a que los gemelos sean similares, y el entorno individual o único incluye todas las exposiciones ambientales que los hacen diferentes, más el error de medición.

Los estudios de gemelos modernos se basan en el modelo de umbral de responsabilidad, 22 que asume que están involucrados un gran número de factores de riesgo genéticos y ambientales con pequeños efectos individuales, lo que da como resultado una distribución de responsabilidad o riesgo en la población que se aproxima a la normalidad. Aparecerá un trastorno dicotómico cuando se supere un cierto umbral. Los estudios de gemelos se pueden utilizar independientemente de si los TP se definen categóricamente o dimensionalmente, pero el poder estadístico es mayor si el fenotipo es ordinal o continuo. 23

Rasgos de personalidad normales y anormales

Se ha demostrado repetidamente que los rasgos de personalidad normales están influenciados por factores genéticos con estimaciones de heredabilidad que oscilan entre aproximadamente el 30% y el 60%. 24,25 Los efectos genéticos son principalmente aditivos, pero se han identificado contribuciones no aditivas de menor magnitud en estudios con suficiente poder estadístico. 24 Los factores ambientales compartidos generalmente se consideran de menor importancia y sin importancia. 24 Se han encontrado estimaciones de heredabilidad similares para una clasificación dimensional de los trastornos de la personalidad basada en el autoinforme. 26 Numerosos estudios han demostrado correlaciones relativamente altas entre los TP del DSM y los rasgos de personalidad normales del modelo de cinco factores, que incluye cinco dominios bipolares amplios de extraversión (frente a introversión), amabilidad (frente a antagonismo) conciencia (frente a impulsividad), neuroticismo (frente a estabilidad emocional), y apertura (vs cercanía a la experiencia), 27 pero se desconoce en qué medida esto se debe a factores genéticos.

Trastornos de la personalidad del DSM

Grupo A

Estudios anteriores han sugerido que los factores familiares / genéticos contribuyen a la etiología de los tres TP que componen el grupo A del DSM. encontró una heredabilidad significativa para estos rasgos y no pudo encontrar efectos ambientales compartidos (por ejemplo, refs. 29-33). Las heredabilidades suelen oscilar entre el 35% y el 60%. En un estudio de gemelos que utilizó datos de entrevistas estructuradas, pero basado en una muestra clínica, Torgersen et al 34 encontraron estimaciones de heredabilidad más bajas para la EP paranoide (28%) y la EP esquizoide (29%), pero una heredabilidad mucho mayor para la EP esquizotípica (61%) . El método de verificación y el número relativamente bajo de participantes hacen que las estimaciones de este estudio sean inciertas. En un estudio poblacional más reciente de representaciones dimensionales de los TP del grupo A del DSM-IV basado en entrevistas estructuradas, Kendler et al 35 estimaron que la heredabilidad era del 21% para el trastorno paranoide, el 28% para el esquizotípico y el 26% para el trastorno esquizoide. No se encontraron efectos ambientales compartidos ni diferencias sexuales.

En estudios de gemelos, la falta de fiabilidad de la medición reducirá las estimaciones de heredabilidad. Aunque la confiabilidad entre evaluadores en el estudio mencionado anteriormente de Kendler et al fue excelente, se ha demostrado que la confiabilidad o estabilidad test-retest de la medición para los TP es imperfecta. 36 También es probable que los factores de riesgo genéticos y ambientales evaluados mediante cuestionarios de autoinforme frente a entrevistas sean diferentes. Por tanto, se llevó a cabo un segundo estudio de la misma muestra. 37 Los datos de un estudio de cuestionario de autoinforme previo se utilizaron además de los datos de la entrevista antes mencionados para dar cuenta de la falta de fiabilidad de la medición mediante el uso de dos medidas que difieren tanto en el tiempo como en el modo de evaluación. Las heredabilidades estimadas fueron sustancialmente más altas que en el primer estudio: 66% para paranoide, 55% a 59% para esquizoide y 72% para EP esquizotípica.

Grupo B

Las medidas antisociales similares a la EP se han estudiado extensamente utilizando métodos epidemiológicos genéticos. En un metaanálisis de 51 estudios de gemelos y de adopción sobre comportamiento antisocial basado principalmente en registros, autoinforme e informe familiar, Rhee & # x00026 Waldman 38 encontró que la varianza podría explicarse de manera más parsimoniosa por factores genéticos aditivos (32%), no aditivos factores genéticos (9%), factores ambientales compartidos (16%) y factores ambientales específicos de cada individuo (43%). No hubo diferencias significativas en la magnitud de las influencias genéticas y ambientales para hombres y mujeres.

En una revisión de estudios familiares sobre la EP limítrofe, White et al 39 encontraron que el trastorno se acumula en las familias. Sin embargo, importantes problemas metodológicos hicieron que los resultados fueran inciertos. Distel et al estimaron que los factores genéticos aditivos explicaban el 42% de la varianza en las características límite de la EP evaluadas mediante un cuestionario de autoinforme, utilizando datos de tres países. 40 El entorno no compartido representó el resto. En un estudio posterior ampliado de familias gemelas realizado por el mismo grupo, se encontró que la heredabilidad de las características límite de la EP era del 45%, pero los efectos genéticos eran tanto aditivos (21%) como dominantes (24%). 41 Los efectos no aditivos son difíciles de detectar utilizando el modelo de gemelos clásico debido a la falta de poder estadístico. 23 Sin embargo, estos efectos se han encontrado para los rasgos de personalidad normales en estudios de hermanos gemelos con muestras grandes. 42

Los resultados de un estudio de gemelos basado en entrevistas estructuradas en una muestra clínica sugieren que las estimaciones de heredabilidad para la EP limítrofe, histriónica y narcisista fueron altas, 69%, 63% y 77% respectivamente. 34 Más recientemente, sin embargo, Torgersen et al 43 llevaron a cabo un estudio de gemelos basado en la población de las representaciones dimensionales de los TP del grupo B del DSM-IV. Se estimó que la heredabilidad era del 38% para la EP antisocial, del 31% para la EP histriónica, del 24% para la EP narcisista y del 35% para la EP limítrofe. No se encontraron influencias ambientales, sexo o efectos compartidos.

Grupo C

Un estudio familiar del grupo ansioso-temeroso indicó una familiaridad significativa para la EP por evitación y dependencia del DSM-III, 44 y en un estudio de gemelos con base clínica, se encontró que las estimaciones de heredabilidad para la EP por evitación, dependiente y obsesivo-compulsiva fueron del 28%, 57 %, y 77%, respectivamente 34 Los resultados de un estudio poblacional de representaciones dimensionales de los TP del grupo C del DSM-IV, 45 sin embargo, indicaron que las estimaciones de heredabilidad eran similares para el TP por evitación (35%), pero más bajas para el DP dependiente (31%). ) y para la EP obsesivo-compulsiva (27%), lo que vuelve a ilustrar la importancia del método de determinación. Esta discrepancia probablemente se deba en parte a la diferencia en los métodos de verificación. No se han encontrado efectos ambientales compartidos o diferencias de sexo para los TP del grupo C.

Trastornos en el apéndice B

En un estudio poblacional de gemelos sobre la EP depresiva, & # x000d8rstavik et al 46 encontraron que la responsabilidad podría explicarse mejor solo por factores genéticos aditivos y ambientales únicos, con estimaciones de heredabilidad del 49% en mujeres y del 25% en hombres. A diferencia de los resultados de los otros DP del DSM-IV, se encontraron diferencias de sexo tanto cuantitativas como cualitativas correspondientes a los resultados de los estudios sobre la depresión mayor. 47 También se ha encontrado una agregación familiar significativa para la EP pasiva agresiva del DSM-IV. 48


Se cree que la enfermedad de Graves es el resultado de una combinación de factores genéticos y ambientales. Se han identificado algunos de estos factores, pero muchos siguen sin conocerse.

La enfermedad de Graves se clasifica como un trastorno autoinmune, uno de un gran grupo de afecciones que ocurren cuando el sistema inmunológico ataca los propios tejidos y órganos del cuerpo. En las personas con enfermedad de Graves, el sistema inmunológico crea una proteína (anticuerpo) llamada inmunoglobulina estimulante de la tiroides (TSI). TSI le indica a la tiroides que aumente su producción de hormonas de manera anormal. La hiperactividad resultante de la tiroides causa muchos de los signos y síntomas de la enfermedad de Graves. Los estudios sugieren que las anomalías del sistema inmunológico también son la base de la oftalmopatía de Graves y el mixedema pretibial.

Las personas con enfermedad de Graves tienen un mayor riesgo de desarrollar otros trastornos autoinmunes, como artritis reumatoide, anemia perniciosa, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Addison, enfermedad celíaca, diabetes tipo 1 y vitíligo.

Se han estudiado las variaciones en muchos genes como posibles factores de riesgo de la enfermedad de Graves.Algunos de estos genes forman parte de una familia denominada complejo de antígeno leucocitario humano (HLA). El complejo HLA ayuda al sistema inmunológico a distinguir las proteínas propias del cuerpo de las proteínas producidas por invasores extraños (como virus y bacterias). Otros genes que se han asociado con la enfermedad de Graves ayudan a regular el sistema inmunológico o están involucrados en la función tiroidea normal. Se cree que la mayoría de las variaciones genéticas que se han descubierto tienen un pequeño impacto en el riesgo general de una persona de desarrollar esta afección.

También se cree que otros factores no genéticos influyen en la enfermedad de Graves. Estos factores pueden desencadenar la afección en personas que están en riesgo, aunque el mecanismo no está claro. Los posibles desencadenantes incluyen cambios en las hormonas sexuales (particularmente en las mujeres), infecciones virales o bacterianas, ciertos medicamentos y tener demasiado o muy poco yodo (una sustancia crítica para la producción de la hormona tiroidea). Fumar aumenta el riesgo de problemas oculares y se asocia con anomalías oculares más graves en personas con enfermedad de Graves.

Obtenga más información sobre los genes asociados con la enfermedad de Graves

Información adicional de NCBI Gene:


La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth puede ser causada por mutaciones en muchos genes diferentes. Estos genes proporcionan instrucciones para producir proteínas que participan en la función de los nervios periféricos de los pies, las piernas y las manos. Las mutaciones genéticas que causan la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth afectan la función de las proteínas de formas que no se comprenden completamente; sin embargo, es probable que afecten a los axones, que transmiten los impulsos nerviosos, o afecten a las células especializadas que producen mielina. En la mayoría de los casos, es más probable que se vean afectados los nervios más largos que transmiten impulsos a los apéndices del cuerpo. Como resultado, las células nerviosas periféricas pierden lentamente la capacidad de estimular los músculos de los pies, las piernas y, finalmente, las manos, y de transmitir señales sensoriales desde estos apéndices al cerebro. Diferentes mutaciones dentro de un solo gen pueden causar signos y síntomas de diferente gravedad o dar lugar a diferentes tipos de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.

Entre el 70 y el 80 por ciento de las personas con CMT1 tienen mutaciones que afectan al PMP22 gene. La mayoría de estos casos ocurren cuando hay una copia extra del gen resultante de una pequeña duplicación de material genético en el cromosoma 17. Otro 10 a 12 por ciento de las personas con CMT1 tienen mutaciones en el MPZ gene. MPZ Las mutaciones genéticas también se identifican ocasionalmente en personas con otras formas del trastorno. La causa más común de CMT2 son las mutaciones en el MFN2 gen, que representa alrededor del 20 por ciento de los casos. Aproximadamente el 90 por ciento de las personas con CMTX tienen GJB1 mutaciones genéticas. Se han identificado mutaciones en docenas de otros genes en un número menor de personas con estos y otros tipos. La lista de genes asociados con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth continúa creciendo a medida que los investigadores estudian este trastorno.

Obtenga más información sobre los genes y los cromosomas asociados con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

Información adicional de NCBI Gene:


Estudios de terapiagenética en trastornos del estado de ánimo y de ansiedad.

Metodología de búsqueda de literatura

Se realizaron búsquedas de palabras clave en Web of Knowledge utilizando los siguientes términos: “therapygenetics” “genética” y “terapia cognitivo-conductual” y “respuesta” “genes” y “psicoterapia”. Se revisaron los resultados de la búsqueda en busca de artículos empíricos potencialmente relevantes y se identificaron 13 artículos relevantes, que habían investigado los predictores genéticos de la respuesta a una intervención psicológica. De ellos, 10 tenían el estado de ánimo o la ansiedad como el principal trastorno de interés y el resto se centró en un trastorno psiquiátrico alternativo y no se revisan aquí. Cuatro estudios sobre los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad aún no estaban indexados en Web of Knowledge o solo se habían presentado en artículos de conferencias (no indexados), pero los autores los pusieron a nuestra disposición para su inclusión. Se identificaron seis estudios adicionales mediante la inspección de las listas de referencias de los estudios incluidos y los artículos de revisión relevantes. Sin embargo, como estos se centraron en otros trastornos psiquiátricos o en la respuesta a intervenciones familiares con niños y adolescentes, estos estudios no se consideran más.

Trastornos del estado de ánimo y la ansiedad.

La tabla 1 resume los estudios de terapia genética publicados hasta la fecha, donde la ansiedad o depresión diagnosticadas clínicamente son el fenotipo de trastorno de interés. El campo está en su infancia y esto se refleja en la naturaleza pequeña, muy heterogénea y preliminar de la literatura existente. En particular, los tamaños de las muestras han variado desde estudios piloto muy pequeños (p. Ej. norte = 45, [56]) a investigaciones algo más amplias (p. Ej. norte = 374, [57]). Sin embargo, los tamaños de muestra modestos significan que la gran mayoría de los estudios no tienen el poder estadístico suficiente para detectar lo que esperamos sean pequeños efectos genéticos. Actualmente, esto limita nuestra capacidad para sacar conclusiones sólidas con respecto a la capacidad predictiva de las variantes genéticas para la respuesta al tratamiento psicológico.

Hasta ahora, los estudios se han basado en un enfoque de gen candidato, probando el efecto de un solo marcador o un número limitado de polimorfismos genéticos dentro de un gen en la respuesta al tratamiento psicológico. El polimorfismo más evaluado ha sido el 5HTTLPR. En la siguiente sección, describimos brevemente la razón por la que cada marcador genético es un candidato plausible para participar en la respuesta al tratamiento psicológico. Luego revisamos los hallazgos de los estudios de terapiagenética hasta la fecha, agrupados por los marcadores que se han considerado. A la luz de la infancia del campo de la terapiagenética, llamamos la atención sobre varias cuestiones metodológicas para su consideración en futuras investigaciones.

Región polimórfica ligada al transportador de serotonina (5HTTLPR)

La neurotransmisión serotoninérgica está asociada con la ansiedad y los trastornos del estado de ánimo y está implicada en el tratamiento de ambos tipos de trastornos. Con mucho, el polimorfismo más estudiado ha sido el 5HTTLPR, que es un polimorfismo funcional de deleción de inserción de 43 pb en la región promotora 5 'del SLC6A4 gen, lo que resulta en alelos cortos y largos, que difieren en la expresión y función de 5-HTT. La variante del alelo corto se asocia con aproximadamente un 50% menos de expresión y función de 5-HTT, lo que conduce a concentraciones más altas de serotonina en la hendidura sináptica [69]. El 5HTTLPR a menudo se estudia junto con el polimorfismo de nucleótido único A / G (SNP) rs25531, que se ha demostrado que afecta de manera diferencial la función del alelo L. El alelo menor G está comúnmente en fase con el alelo largo del 5HTTLPR con la LGRAMO Se informó que el alelo tiene una actividad transcripcional similar a la del alelo S [70]. Los participantes a menudo se clasifican sobre la base de la presunta eficacia de la neurotransmisión serotoninérgica en baja (SS, SLGRAMO, o LGRAMOLGRAMO), intermedio (SLA o LALGRAMO) y alto (LALA).

La evidencia de una asociación entre los 5HTTLPR y los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad se han mezclado un poco. El alelo de baja expresión se ha asociado con mayor frecuencia con mayores rasgos afectivos y relacionados con la ansiedad (p. Ej., [71-73]) y fenotipos intermedios relacionados (p. Ej., Sesgo de atención a los estímulos emocionales [74] condicionamiento del miedo [75, 76] reactividad de la amígdala [77]. ]). De acuerdo con la hipótesis de la susceptibilidad diferencial, un metaanálisis reciente mostró que el alelo de baja expresión se asoció con peores resultados después del estrés ([25], pero ver también [27] para efectos no significativos) pero también parece estar asociado con mejores resultados bajo ambientes de bajo estrés o positivos [36]. Esto llevó a la hipótesis de que el alelo S de baja expresión se asociaría con una respuesta mejorada a las terapias psicológicas [10].

Nueve estudios han probado una asociación entre los 5HTTLPR y respuesta a la terapia psicológica con tres estudios que informan evidencia de una asociación significativa. Con respecto a los cinco estudios negativos, no hubo asociación significativa entre los 5HTTLPR y las tasas de recaída después de un ciclo de TCC en adultos con depresión recurrente remitidos (norte = 180, [64]) mejoría en los síntomas en respuesta a la TCC basada en Internet para adultos socialmente ansiosos (norte = 204, [60] norte = 126, [63]) mejoría en las puntuaciones de los síntomas de ansiedad en respuesta a la TCC basada en la exposición en pacientes con trastorno de pánico (norte = 69, [59]) y mejoría de los síntomas en respuesta al tratamiento multimodal en los trastornos de ansiedad infantil (norte = 211, [62]). Todos estos estudios tienen muestras pequeñas y, por lo tanto, no tienen la potencia suficiente para detectar lo que es muy probable que sean pequeños tamaños de efectos genéticos.

Con respecto a los estudios positivos, los niños con trastornos de ansiedad (norte = 359) que portaban el genotipo de baja expresión (SS) eran significativamente más propensos que los portadores del genotipo de expresión intermedia (SL) / alta (LL) a estar libres de su diagnóstico de trastorno de ansiedad (78,4% frente a 58,4%) y tener una mayor reducción en las puntuaciones de gravedad de los síntomas después de un ciclo de TCC o autoayuda guiada [10]. En el segundo estudio positivo (norte = 61), el genotipo de baja expresión (SS) se asoció con un mayor cambio porcentual en las puntuaciones de depresión en adultos mayores clínicamente deprimidos después de un accidente cerebrovascular isquémico y en respuesta a una breve resolución de problemas más una intervención antidepresiva [61]. Estos hallazgos parecen consistentes con una explicación de susceptibilidad diferencial en la que la misma variante genética, el alelo S de baja expresión, que en estudios previos se ha asociado con un mayor riesgo de ansiedad y depresión, también se asocia con la mayor mejora en respuesta a un trastorno psicológico positivo. entorno de tratamiento.

En contraste con la dirección del efecto observada en los dos estudios anteriores [10, 61], un tercer estudio encontró que el genotipo de baja expresión se asoció con síntomas de TEPT más graves y, por lo tanto, menos ganancias del tratamiento a los 6 meses en pacientes sometidos a exposición CBT para PTSD (norte = 45 [56]). En este estudio, los autores sugieren que el alelo de baja expresión puede limitar la capacidad de controlar la ansiedad provocada por la TCC como consecuencia de una mayor reactividad de la amígdala, un mayor condicionamiento del miedo y déficits en el aprendizaje de la extinción [56]. Estos hallazgos también son consistentes con investigaciones pasadas (aunque mixtas) que informan de una asociación entre el genotipo de baja expresión y una respuesta más pobre a los ISRS [78]. En un estudio adicional, los pacientes con TEPT recibieron una prueba de 12 semanas de citalopram (norte = 20) o terapia de exposición prolongada (norte = 15, [58]). El genotipo SS de baja expresión se asoció de nuevo con una peor respuesta al tratamiento en ambos grupos de tratamiento y el efecto sólo alcanzó significación estadística en el grupo de farmacoterapia [58]. Los hallazgos contradictorios observados durante 5HTTLPR puede reflejar no solo tamaños de muestra pequeños y fenotipos clínicos variables, sino también el papel de la medicación. Se requieren más estudios con el poder estadístico adecuado para aclarar la asociación entre 5HTTLPR y respuesta al tratamiento psicológico.

Intrón 2 del transportador de serotonina número variable repetición en tándem (STin2 VNTR)

los STin2 VNTR del 5-HTT El gen tiene múltiples copias repetidas de un elemento de 16-17 pb [79]. Se han identificado nueve (STin2.9), diez (STin2.10) y 12 (STin2.12) alelos repetidos. Se ha demostrado que diferentes variaciones del número de copias del VNTR tienen efectos reguladores diferenciales sobre la transcripción [80, 81]. La variante corta (9 o 10 repeticiones) se asocia con niveles más bajos de ARNm de 5-HTT y se ha relacionado con depresión unipolar [82] y ansiedad [83]. Sin embargo, otros han informado de una asociación entre los alelos STin2.12 y el neuroticismo [84] y los trastornos de ansiedad [85].

Variación en STin2 ha sido examinado en dos estudios de terapiagenética. En el primero, los pacientes deprimidos después de un accidente cerebrovascular con alelos repetidos 9/12 o 12/12 mostraron un porcentaje de reducción mayor en las puntuaciones de depresión a una intervención de resolución de problemas (norte = 64, [61]). Se informaron asociaciones significativas similares con la respuesta al tratamiento en un segundo estudio de niños con un diagnóstico de trastorno de ansiedad por separación, trastorno de ansiedad generalizada o fobia social que recibieron medicación con sertralina, TCC o una terapia combinada (norte = 211, [62]). Se observó una mejora significativamente mayor definida por puntuaciones de mejora de la impresión clínica global de mucho o mucho mejor después del tratamiento en los portadores de la variante de 12 copias después de controlar la edad y la condición del tratamiento. Los resultados de estos dos estudios contrastan con los informados en algunos estudios sobre la respuesta a los ISRS. Por ejemplo, en el estudio Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR ​​* D [86]) se notificaron tasas de remisión más bajas de la depresión mayor en portadores del genotipo 12/12.

Gen del receptor 2A de 5-hidroxitriptamina (serotonina) (HTR2A)

los HTR2A El gen codifica los receptores 5-hidroxitriptamina 2A, que se han implicado en modelos animales y humanos de depresión y se cree que desempeñan un papel importante en la acción de los fármacos antidepresivos [87]. Se han estudiado varios polimorfismos en este gen en relación con los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, aunque las asociaciones han tendido a ser pequeñas y los hallazgos han sido mixtos [88, 89]. Los polimorfismos más estudiados han sido A-1438G (rs6311) C102T (rs6313) e His452Tyr (rs6314). Existe alguna evidencia de que las variantes genéticas en el HTR2A El gen puede predecir diferencias en la respuesta al tratamiento con ISRS [87, 90]. Por ejemplo, otro SNP, rs7997012, ubicado en el intrón 2 del HTR2A El gen se ha asociado con la respuesta al tratamiento a los antidepresivos en la muestra STAR * D tanto en una muestra de descubrimiento como en una muestra de replicación. Ser homocigoto para el alelo A se asoció con una reducción del 16-18% en el riesgo de falta de respuesta en comparación con los portadores homocigotos GG [87, 90].

Un solo estudio de terapia genética ha probado una asociación entre HTR2A rs7997012 polimorfismo y respuesta a un curso de 16 semanas de TCC en una muestra de 58 hombres veteranos que experimentan depresión unipolar [65]. En contraste con los estudios STAR * D que investigan las asociaciones con la respuesta antidepresiva, los hallazgos preliminares mostraron que los portadores del alelo G tenían una reducción significativamente mayor en las puntuaciones de los síntomas de depresión en respuesta al tratamiento con TCC que los homocigotos AA.

Gen de triptófano hidroxilasa 2 (TPH2)

La isoforma neuronal del TPH2 El gen se expresa exclusivamente dentro del sistema nervioso y codifica la enzima limitante de la velocidad de la biosíntesis de 5-HT en el mesencéfalo y las neuronas serotoninérgicas [91]. TPH2 se ha asociado previamente con la depresión [92] y los trastornos de ansiedad [93], aunque los hallazgos no siempre se han replicado. El SNP G-703T (rs4570625) se encuentra en la región promotora del TPH2 gene. Se cree que desempeña un papel funcional en la regulación de la señalización de 5HT y tiene un efecto significativo sobre la expresión génica con el alelo T asociado con una actividad transcripcional reducida [94] y una mayor reactividad de la amígdala a los estímulos emocionales [95, 96].

Un solo estudio de terapia genética ha probado una asociación entre TPH2 Polimorfismo G-703T y respuesta a una intervención de TCC basada en Internet de 9 semanas para el trastorno de ansiedad social (norte = 204, [60]). Se observó una mejora significativamente mayor en las puntuaciones de los síntomas de ansiedad social autoinformados en individuos homocigotos GG en comparación con los portadores del alelo T después del tratamiento. Curiosamente, en un artículo anterior, el genotipo GG predijo significativamente una mayor mejoría en los síntomas de ansiedad social en respuesta a una condición de fármaco placebo [95]. Los análisis estadísticos fueron consistentes con la respuesta mejorada al tratamiento en los portadores del genotipo GG mediada por su efecto sobre la atenuación de la actividad de la amígdala. Esto sugiere un posible mecanismo biológico que vincula la modulación serotoninérgica controlada genéticamente de la reactividad de la amígdala y la respuesta al tratamiento. Uno podría anticipar un mecanismo de mediación similar que vincule TPH2 polimorfismo y respuesta de la TCC dado que se cree que los tratamientos con placebo actúan esencialmente sobre las mismas vías neurales que las influenciadas por los tratamientos activos [97, 98]. Esta asociación con la respuesta al placebo también plantea la interesante posibilidad de que el genotipo G-703T GG pueda no estar asociado específicamente con la respuesta terapéutica, sino más bien con una tendencia más general a recuperarse independientemente del tratamiento. Esto puede aclararse mejor mediante la inclusión de un grupo de control sin tratamiento junto con las condiciones de tratamiento activo y placebo.

Repetición en tándem de número variable de monoamino oxidasa-A (MAOA-u VNTR)

MAOA es un gen candidato lógico para la participación en trastornos psiquiátricos debido a su papel en el metabolismo de la serotonina y la noradrenalina [99]. Un polimorfismo VNTR de 30 pb llamado MAOA-uVNTR en la región promotora del gen se ha estudiado recientemente con respecto a la respuesta al tratamiento psicológico. Este VNTR tiene un alelo largo (3,5, 4 y 5 repeticiones) y un alelo corto (2 y 3 repeticiones). Los alelos largos demuestran un aumento de la actividad transcripcional [100, 101] con niveles de ácido 5-hidrociindolacético (5-HIAA), el principal metabolito de la serotonina influenciado por este polimorfismo [102]. los MAOA-uVNTR a menudo se conoce como el gen guerrero-preocupado [103] debido a que las repeticiones de alelos cortos se asocian con un comportamiento impulsivo-agresivo en los hombres [21, 104, 105]. Los alelos de repetición larga se han asociado con el trastorno de pánico en las mujeres [100, 106] y una mayor sensibilidad a las experiencias aversivas [107].

Sólo un estudio de terapia genética ha explorado la variación en el MAOA-u VNTR [66]. En una muestra de 288 pacientes diagnosticados con trastorno de pánico con agorafobia y que recibieron TCC basada en exposición, los portadores del alelo de mayor riesgo de actividad de repetición larga tuvieron una respuesta al tratamiento significativamente peor (46% de respondedores) que los portadores homocigotos del alelo de repetición corta (67% respondedores) [66]. En respuesta a una prueba de evitación del comportamiento que implicaba ingresar a una pequeña cámara oscura, los portadores del alelo L experimentaron una frecuencia cardíaca significativamente más alta durante la anticipación de la tarea, así como durante las fases de exposición y recuperación, ansiedad más intensa durante la exposición, una mayor frecuencia de ataques de pánico y falta de habituación. Los autores argumentan que el peor resultado observado en los portadores del alelo L es consistente con un posible efecto de MAOA sobre la eficiencia del aprendizaje de la extinción mediante la disminución de la disponibilidad noradrenérgica [66]. Esto sería consistente con la evidencia de que los potenciadores adrenérgicos facilitan la TCC basada en la exposición para los trastornos de ansiedad (por ejemplo, [108]).

Gen de la catecol-O-metiltransferasa (COMT)

CatecolO-metiltransferasa es una enzima de metilación codificada por el COMT gen que actúa para degradar los neurotransmisores monoaminérgicos (p. ej., dopamina, epinefrina, norepinefrina) [109]. Un SNP A / G, COMTval158met (rs4680) codifica un intercambio de valina (val) a metionina (met) en la posición 158. El alelo val se asocia con un aumento de tres a cuatro veces en la actividad funcional de la enzima de metilación en comparación con el alelo met, que tiene un impacto en la degradación de la dopamina y conduce a un exceso de dopamina sináptica en los portadores de met [110, 111].Se han reportado asociaciones entre los COMTval158met polimorfismo y procesos de extinción del miedo (para una revisión, véase [19]) y psicopatología, aunque la dirección de los efectos no ha demostrado ser del todo coherente. Si bien no se encontró que el genotipo COMT estuviera asociado con índices de condicionamiento del miedo [75, 112], hubo alguna evidencia de que el alelo met estaba asociado con recuerdos de miedo más fuertes y resistentes a la extinción utilizando un paradigma de extinción retardada de 24 horas [75]. Sin embargo, no hubo una asociación significativa con el aprendizaje de la extinción en un estudio posterior que utilizó un procedimiento de extinción inmediata [112]. El genotipo val / val también se ha asociado con una mayor readquisición del miedo en determinadas condiciones experimentales [76]. Con respecto a la psicopatología, el alelo met también se ha asociado con la gravedad del TEPT [113], y la evitación fóbica y los ataques de pánico en las adolescentes [114]. Sin embargo, el alelo val también se ha asociado con el trastorno de pánico [115].

Dos estudios de terapiagenética han probado una asociación entre COMT respuesta al tratamiento genético y psicológico. Sobre la base de estudios experimentales sobre el condicionamiento y la extinción del miedo, el COMTval158met se consideró por su asociación con la eficacia de la TCC basada en la exposición en grupo o en Internet en una muestra de 69 pacientes con trastorno de pánico [59]. No se observó una asociación significativa con el genotipo para el cambio en las puntuaciones de los síntomas de depresión a lo largo del tratamiento o para el cambio en las puntuaciones de los síntomas de ansiedad en los módulos de tratamiento cognitivo, lo que ocurrió al principio del tratamiento. Sin embargo, los portadores del genotipo met / met informaron una reducción significativamente menor de los síntomas de ansiedad en los módulos de tratamiento de exposición en comparación con los portadores de val. Este efecto siguió siendo significativo incluso después de controlar por variables demográficas y clínicas y 5HTTLPR/ rs25531 genotipo. Los autores sugieren que la alteración del control cognitivo de arriba hacia abajo sobre las reacciones emocionales y una falla relacionada para extinguir las reacciones de miedo pueden representar una vía por la cual el grupo met / met obtiene menos beneficio de la terapia psicológica [59]. En el único otro estudio de terapia genética para investigar la COMTval158met, no se observó una asociación significativa con la respuesta a la TCC en grupo o por Internet en una muestra de 126 pacientes diagnosticados con trastorno de ansiedad social [63]. Es posible que las diferencias en el fenotipo del trastorno (por ejemplo, TEPT frente a TAS) puedan explicar la discrepancia en los hallazgos o que COMT El genotipo puede ser de mayor relevancia cuando la modalidad de tratamiento se basa predominantemente en la exposición más que en la cognición. Se necesita más investigación para probar estas hipótesis.

Factor de crecimiento nervioso (NGF)

Varios estudios de terapiagenética se han centrado en genes candidatos que están supuestamente implicados en la fisiopatología del aprendizaje, con la justificación de que la TCC y la TCC basada en la exposición se basan especialmente en los principios básicos del aprendizaje de la extinción [116]. NGF [ 117]. En NGF, rs6330 se ha investigado como un predictor de respuesta a la terapia psicológica. Este SNP no sinónimo produce una sustitución de alanina por valina en la posición del aminoácido 35 y se cree que tiene un posible papel funcional en el procesamiento intracelular y la secreción de NGF[118]. La variación alélica en este locus ha mostrado asociaciones con rasgos relacionados con la ansiedad y trastornos afectivos [119, 120].

Variación en NGF rs6330 se ha examinado en un único estudio de terapia genética hasta la fecha. La probabilidad de remisión aumentó con cada alelo T adicional del NGF Marcador rs6330 en una muestra de niños con trastornos de ansiedad después de un curso de TCC o autoayuda guiada (norte = 384, [57]). El cincuenta y tres por ciento de los portadores del genotipo CC estaban libres de su diagnóstico primario de ansiedad en comparación con el 63,5% y el 76,7% de los genotipos CT y TT, respectivamente. Sin embargo, el efecto del genotipo se observó solo en la evaluación de seguimiento y no inmediatamente después del tratamiento. Una posibilidad es que el NGF El alelo T puede influir en la capacidad de obtener beneficios continuos de la TCC. Los autores sugieren que los niños con el alelo T pueden mostrar diferencias sutiles en la señalización neurotrófica que influyen en el grado en que las influencias ambientales, en este caso, las intervenciones terapéuticas provocan modificaciones neuroplásticas, que a su vez modulan el estado de ánimo [57].

Gen del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)

BDNF, igual que NGF también es un gen neurotrófico. BDNF la secreción depende de la actividad con disminuciones asociadas con el estrés, los trastornos del estado de ánimo y el comportamiento relacionado con la ansiedad y aumenta con la medicación antidepresiva [121]. El polimorfismo más estudiado en el BDNF gen ha sido el polimorfismo funcional val66met (rs6265). En val66met, el alelo G más común codifica valina (val) con el alelo A codifica metionina (met). El alelo met está asociado con una disminución de la secreción dependiente de la actividad de BDNF[122, 123], anomalías en la estructura y función del cerebro en las regiones límbicas [124-126]. El polimorfismo val66met también se ha estudiado junto con el aprendizaje asociativo del miedo, la generalización del miedo y los procesos de extinción, aunque con resultados mixtos (para una revisión, véase [19]).

Cuatro estudios de terapiagenética han probado una asociación entre BDNF respuesta al tratamiento genético y psicológico. El polimorfismo estudiado con más frecuencia ha sido el polimorfismo val66met (rs6265), sin embargo, otros polimorfismos dentro de este gen también han recibido atención (rs7934165, rs1519480, rs11030104). Tres estudios no lograron encontrar ninguna asociación entre BDNF variantes y respuesta a la psicoterapia para los trastornos de ansiedad infantil (norte = 374, [57]) respuesta al tratamiento multimodal para los trastornos de ansiedad infantil (norte = 211, [67]) o trastorno de ansiedad social en adultos tratado con TCC grupal o basada en Internet (norte = 126, [63]). Sin embargo, un único estudio informó una asociación entre el polimorfismo val66met y la respuesta a la TCC basada en la exposición en una muestra de 106 pacientes con TOC que habían mostrado previamente una respuesta parcial o no a un ensayo farmacológico de 12 semanas [68]. Treinta y seis por ciento de los portadores del alelo met en comparación con el 60% de los portadores de val respondieron al tratamiento definido como una disminución del 35% o más en las puntuaciones de la escala obsesiva compulsiva de Yale-Brown. Es de destacar que todos los participantes también recibieron tratamiento con ISRS simultáneos en este estudio y la modalidad de tratamiento se basó predominantemente en la exposición en lugar de en la cognición. Si bien justifican una mayor investigación, estas diferencias metodológicas pueden explicar en parte la discrepancia con otros estudios.

Receptor de glutamato, gen ionotrópico de N-metil D-asparato 2B (GRIN2B)

los GRIN2B gen codifica la subunidad NR2 del norteReceptores de glutamato de -metil-D-aspartato (NMDA), que son importantes para la adquisición y consolidación del miedo [127] y el aprendizaje y la memoria en general [128]. El SNP, rs1019385, situado en la subunidad beta de NMDA 2, es una variante de la región promotora en la que el alelo G conduce a una actividad transcripcional reducida que, a su vez, puede afectar a la neurotransmisión del glutamato [129]. GRIN2B se ha asociado con el TOC infantil [130] y con rasgos biológicos relacionados, incluida la reducción de la concentración glutamatérgica del cíngulo anterior [131]. Sin embargo, en el único estudio de therapygenetics que tipificó este marcador no hubo asociación significativa entre GRIN2B rs1019385 y respuesta a TCC, farmacoterapia o tratamiento combinado definido por puntuaciones de mejora en una muestra de niños con diagnósticos de ansiedad (norte = 213, [67]). Sin embargo, tenga en cuenta que en esta muestra no se incluyeron niños con un diagnóstico primario de TOC.

Receptor de glutamato, gen ionotrópico de la kainita 4 (GRIK4)

los GRIK4 El gen codifica un subtipo de receptor de glutamato ionotrópico que prefiere el kainato y que participa en la modulación de la liberación de neurotransmisores y la neurotransmisión excitadora. No se cree que el SNP, rs1954787, situado en el extremo 3 'del primer intrón, altere la secuencia de la proteína, pero puede tener relevancia funcional a través de la regulación de la expresión génica [90]. Un estudio reciente informó una asociación entre el alelo C de este marcador y una mejor respuesta al tratamiento con antidepresivos en la cohorte STAR * D [90], pero este efecto no se replicó en la muestra de Munich Antidepressant Response Signature después de la corrección por el número de SNP probados [ 132]. Este marcador se ha investigado en un estudio de terapia genética hasta la fecha. Se observó una asociación significativa entre el SNP rs1954787 y la respuesta al tratamiento definida como una calificación muy mejorada o muy mejorada en la escala de Impresión Global del Clínico - Mejora después de controlar por edad, condición de tratamiento y otros polimorfismos genéticos investigados en una muestra de niños con diagnósticos de ansiedad. (norte = 213, [67]). Sin embargo, no está claro si GRIK4 El genotipo interactúa con el tipo de tratamiento, ya que algunos niños recibieron medicación, otros CBT y algunos una terapia combinada.

Consideraciones metodológicas

Un pequeño número de estudios ha proporcionado evidencia preliminar pero provocativa en apoyo de una asociación entre polimorfismos genéticos y respuesta a la terapia psicológica. La replicación independiente de estos primeros hallazgos en muestras con el poder estadístico adecuado debe ser una prioridad. Varios otros estudios no han podido encontrar ninguna evidencia de una asociación significativa o han producido resultados contradictorios. En esta sección describimos algunas de las cuestiones metodológicas y direcciones para futuras investigaciones, que creemos deberían ser consideradas en futuras investigaciones sobre terapiagenética.

Características de la muestra

Se han realizado estudios de terapia genética con muestras de niños, adultos y adultos mayores. En esta etapa, no ha surgido ningún patrón particular que sugiera que los predictores genéticos de la respuesta al tratamiento psicológico puedan observarse con mayor o menor probabilidad en muestras más jóvenes que en muestras más viejas. Sin embargo, los factores del desarrollo son una consideración importante. Los estudios de gemelos han identificado que las influencias genéticas y ambientales sobre la depresión cambian a lo largo de la adolescencia (por ejemplo, [133]). Por lo tanto, es plausible que puedan surgir efectos genéticos o experiencias ambientales nuevos o diferentes en diferentes puntos del desarrollo y que puedan ser fundamentales para determinar la respuesta al tratamiento psicológico. Otras características de los participantes, por ejemplo, el género, la situación socioeconómica, los niveles educativos y la motivación también pueden interactuar con factores genéticos para influir en la respuesta al tratamiento psicológico. La consideración del origen étnico de la muestra también es muy importante para los estudios de asociación genética. Hasta ahora, la mayoría de los estudios de terapiagenética han empleado muestras con ascendencia predominantemente caucásica. El uso de muestras ancestralmente homogéneas o técnicas estadísticas apropiadas (por ejemplo, enfoques de componentes principales) para controlar la heterogeneidad ancestral es muy importante, ya que al hacerlo se atenúa cualquier riesgo asociado con subestructuras de población ocultas que conduzcan a resultados espurios.

Características del tratamiento

En los estudios de terapiagenética realizados hasta la fecha, la variable de tratamiento psicológico no ha sido consistente. Se han utilizado múltiples formatos de tratamiento de la TCC, que se diferencian en aspectos como si el tratamiento se entregó presencial o por internet, en formato individual o grupal, predominantemente cognitivo o basado en la exposición focalizada, la “dosis” del tratamiento entregado y si los padres participaron en el proceso de tratamiento. La TCC también es un tratamiento multimodal que combina una variedad de componentes cognitivos y conductuales. Algunos autores han sugerido que las variantes genéticas podrían tener un mayor poder predictivo para tratamientos psicológicos más enfocados [134]. La inspección de los presentes hallazgos no revela ningún patrón de efectos particularmente fuerte y convincente. En última instancia, para que los predictores genéticos sean útiles clínicamente, cualquier efecto predictivo debería superar este ruido.

Varios de los estudios revisados ​​también incluyeron participantes que recibieron un tratamiento combinado que comprendía tanto terapia psicológica como medicación (por ejemplo, [61-63, 67, 68]). Esto plantea un desafío interpretativo, ya que se vuelve difícil desentrañar qué componente del tratamiento está asociado con cualquier efecto predictivo genético. Los enfoques de tratamiento combinados también pueden enmascarar y reducir los posibles efectos predictivos de las variantes genéticas para la respuesta a la terapia psicológica.

La mayoría de los estudios hasta la fecha no han incluido un grupo de control sin tratamiento. La ventaja de tal grupo sería distinguir entre la asociación con el tiempo de recuperación per se y la recuperación después del tratamiento psicológico. Cuando los genes predicen la respuesta en el grupo de tratamiento activo pero no en el grupo de control sin tratamiento, sería posible concluir con mayor certeza que cualquier efecto genético observado fue específicamente predictivo de la respuesta terapéutica y no solo una tendencia general hacia la mejora a lo largo del tiempo. El uso de grupos de control en lista de espera es suficiente para probar esta hipótesis con respecto a las asociaciones genéticas con la respuesta inmediatamente después del tratamiento. Sin embargo, la suspensión de una intervención ampliamente eficaz durante el período prolongado de tiempo necesario para probar esta hipótesis con respecto a las asociaciones genéticas en una evaluación de seguimiento no puede justificarse fácilmente por razones éticas.

Características del trastorno

La caracterización precisa y fiable del fenotipo del trastorno seguirá siendo importante. Abogamos por el uso de entrevistas de diagnóstico semiestructuradas y escalas de calificación de puntaje clínico, ya que proporcionan una medida objetiva del diagnóstico, el funcionamiento y la mejora clínica. Las escalas de autoinforme presentan una serie de desafíos metodológicos (por ejemplo, sesgos en la notificación), que pueden conducir a una notificación inexacta de los síntomas [135]. También es importante cómo se define la respuesta al tratamiento. Algunos estudios han definido la respuesta positiva al tratamiento en términos de remisión del diagnóstico primario, otros en términos de puntos de corte basados ​​en la reducción porcentual en las puntuaciones de gravedad de los síntomas, algunos han analizado las puntuaciones brutas de los síntomas y, finalmente, una pequeña cantidad de estudios han investigado fenotipos relacionados. incluido el tiempo hasta la recurrencia. A medida que avanza el campo, será importante que surja cierta coherencia con respecto a la definición de la respuesta. Esto es particularmente importante porque para acumular los grandes tamaños de muestra necesarios para lograr el poder suficiente para detectar de manera confiable los efectos genéticos, se requerirá la colaboración entre los equipos de investigación. Esto inevitablemente trae consigo problemas para asegurar que el tratamiento y las medidas clínicas sean lo suficientemente similares para permitir la combinación de muestras. La selección de las medidas adecuadas quizás deba guiarse por lo que sea clínicamente más significativo. Nuestras recomendaciones serían la remisión del diagnóstico primario de interés y las calificaciones de mejoría utilizando la escala de mejora de la impresión global del clínico.

Consideraciones genéticas y estadísticas moleculares

Hasta ahora, los estudios se han centrado en un pequeño número de marcadores candidatos predominantemente funcionales en un número limitado de genes. Los esfuerzos inmediatos deben dirigirse a intentar replicar los hallazgos más prometedores publicados hasta la fecha utilizando muestras con el poder estadístico adecuado. Al seleccionar dianas para futuros estudios de genes candidatos, se ha sugerido que un enfoque en las variantes implicadas en la etiología del trastorno puede resultar ser el predictor de respuesta más sólido [7, 8]. Sin embargo, también es probable que resulten importantes otras variantes genéticas que no están directamente implicadas en la etiología. Con el aumento de los tamaños de muestra, anticipamos que los estudios pueden alejarse de los enfoques de genes candidatos a diseños de asociación de genoma libre de hipótesis junto con métodos de análisis de rasgos complejos de genoma amplio [136]. Sin embargo, quizás como precaución, es digno de mención que los estudios de GWAS todavía tienen que informar SNP replicados asociados con la respuesta antidepresiva para la depresión (ver [50-52]). La integración de la información del genotipo con datos epigenéticos y de expresión génica y con medidas neurofisiológicas, psicológicas y conductuales puede resultar importante en términos de identificar posibles mecanismos biológicos y psicológicos que median el efecto de las variantes genéticas en la respuesta al tratamiento psicológico.

Dado que la respuesta al tratamiento psicológico, como la ansiedad y los trastornos depresivos, es un rasgo complejo, es poco probable que un solo gen por sí solo explique una cantidad suficientemente grande de la variación en la respuesta a la psicoterapia para que sea clínicamente significativa por sí misma (aunque con un tamaño de muestra suficiente, incluso los efectos predictivos muy débiles pueden obtener significación estadística). Los tamaños de las muestras hasta la fecha han sido relativamente pequeños, lo que tendrá un poder limitado para observar efectos estadísticamente significativos. Incluso el estudio más grande hasta la fecha solo tuvo un tamaño de muestra total de 374 [57]. Se ha sugerido que los efectos que explican tan solo el 1% de la varianza deben considerarse importantes [137] - el NGF El polimorfismo rs6330 representó el 2,3% de la variación en el resultado del tratamiento. Este es un tamaño del efecto relativamente alentador dado que las interacciones gen-ambiente son a menudo de tamaño modesto y representan un desafío metodológico sustancial en términos de requerir muestras relativamente grandes para obtener suficiente poder estadístico y una medición cuidadosa y precisa del resultado del tratamiento. Sin embargo, se ha informado ampliamente de que los nuevos hallazgos de asociación tienden a sobrestimar el tamaño real del efecto debido a un fenómeno conocido como la maldición del ganador [138]. Esta sobreestimación en los estudios iniciales puede hacer que los estudios de replicación fracasen debido a que tienen poca potencia. Sin embargo, los estudios de replicación independientes y, en una etapa posterior, los metanálisis son esenciales para que el campo de la terapia genética progrese y produzca aplicaciones potencialmente útiles desde el punto de vista clínico.

Direcciones futuras

En la actualidad, los predictores genéticos no tienen suficiente poder predictivo para justificar su uso como biomarcador clínico. Avanzar hacia métodos analíticos que se agregan a través de múltiples polimorfismos y / o genes en un solo parámetro en combinación con métodos de aprendizaje automático puede ser el medio más poderoso de lograr una predicción clínicamente significativa y construir hacia un enfoque de medicina estratificada para los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad [134, 139 ]. La combinación de información genética con predictores clínicos y demográficos [140] o quizás con biomarcadores de neuroimagen [141] dentro de un solo algoritmo también puede resultar un enfoque particularmente poderoso. En términos más generales, es importante la inclusión de covariables clínicas dentro de los modelos diseñados para probar la asociación entre SNP específicos y el resultado del tratamiento psicológico. Es probable que los predictores clínicos, como la gravedad de los síntomas iniciales, la presencia de trastornos comórbidos y los antecedentes familiares de enfermedad, estén bajo influencia genética.Por tanto, es importante demostrar que cualquier efecto predictivo de una variante genética existe más allá del efecto de cualquier predictor clínico significativo.

Para un paciente individual, la decisión clínica clave no es si tratar o no, sino qué tratamiento seleccionar para maximizar las posibilidades de recuperación [7]. En estas circunstancias, el uso de marcadores genéticos para predecir la respuesta a un tratamiento particular tiene una utilidad clínica limitada. En cambio, como objetivo a medio plazo, los estudios de terapiagenética deben alejarse de la predicción de la respuesta a un único tratamiento psicológico y, en cambio, deben apuntar a identificar predictores diferenciales de respuesta a modalidades de tratamiento alternativas. Por ejemplo, al poder estimar sobre la base de información genética, la probabilidad relativa de respuesta a la farmacoterapia frente a la psicoterapia tendría un valor clínico considerablemente mayor que identificar que un paciente en particular tiene más o menos probabilidades de responder positivamente a los ISRS. Sin embargo, puede que no sea realista esperar encontrar una variante genética asociada con la respuesta al tratamiento farmacológico per se dadas las diferentes vías biológicas a través de las cuales las diferentes clases de fármacos ejercen su influencia. Una forma de progresar podría ser intentar identificar variantes genéticas que predicen diferencialmente la respuesta a una terapia psicológica específica, p. Ej. TCC en comparación con la respuesta a una clase específica de fármacos, p. Ej. ISRS o IMAO. La investigación no repetida sugiere una posible doble disociación interesante entre 5HTTLPR genotipo y respuesta a los ISRS y las modalidades de tratamiento de la TCC. En la depresión adulta, se ha demostrado que la respuesta a los ISRS es mejor en los portadores de LL de los 5HTTLPR[47], mientras que algunos estudios de terapiagenética han observado una mejor respuesta a la TCC en los portadores de SS [10, 61]. Sin embargo, es importante señalar que varios estudios no lograron encontrar ninguna asociación entre 5HTTLPR y respuesta a la terapia psicológica [58-60, 62-64], mientras que un estudio informó que los portadores de SS de hecho obtuvieron menos beneficios positivos del tratamiento [56], lo que argumentaría en contra de una disociación relativa a los hallazgos farmacológicos. Se requieren estudios en los que los pacientes sean asignados aleatoriamente a farmacoterapia o TCC para probar completamente esta hipótesis. Una posibilidad es que las interacciones con las variables ambientales y las diferentes vías etiológicas de entrada y salida de los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad puedan explicar en parte estos hallazgos diferenciales.

Hasta la fecha, ningún estudio ha explorado la interacción gen-ambiente (por ejemplo, con LES y experiencias tempranas del desarrollo como el maltrato) para predecir el resultado del tratamiento para las terapias psicológicas. Esto requeriría muestras grandes debido a las pruebas de influencias mutuamente dependientes de múltiples factores y una caracterización precisa y profunda del historial de exposición ambiental, idealmente exposiciones ambientales tanto negativas como positivas, resultados del tratamiento y recolección de material genético [7]. A pesar de estos desafíos metodológicos, creemos que esta sería una línea de investigación prometedora, aunque no está claro en esta etapa si las interacciones G × E tendrán suficiente valor predictivo para orientar las decisiones de tratamiento personalizadas. Dos estudios recientes identificaron que los portadores del genotipo SS de los 5HTTLPR respondieron mal al tratamiento con ISRS, pero esta asociación sólo se observó en aquellos que experimentaron un evento de vida estresante antes del tratamiento [142, 143]. Estos hallazgos son consistentes con una combinación de estrés y un mayor riesgo genético de estrés que predice una respuesta más pobre. Sin embargo, este hallazgo no se repitió en un tercer estudio [144]. Si bien aún no se ha probado y en contraste con los hallazgos de los estudios de antidepresivos, una posibilidad es que el aumento de la vulnerabilidad genética al estrés (por ejemplo, la presencia de los 5HTTLPR Genotipo SS) en combinación con la presencia de un evento vital estresante puede, de hecho, estar asociado con una mejor respuesta a las terapias psicológicas. En la literatura sobre antidepresivos, se han informado interacciones G × E significativas entre la exposición a LES y SNP en FKBP5 (rs1360780) y CRHR1 (rs110402) (ver [18] para una revisión). Sin embargo, aquí una combinación de exposición al estrés de la vida y la presencia del alelo de riesgo putativo predijo una mejor respuesta al tratamiento. Como han sugerido otros, desenredar las vías etiológicas de los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad puede permitir predecir de forma diferencial qué individuos tienen una mayor probabilidad de responder a intervenciones farmacológicas o psicoterapéuticas [18].


Contenido

El estudio de 1993 de Hamer et al. examinaron 114 familias de hombres homosexuales en los Estados Unidos y encontraron mayores tasas de homosexualidad entre tíos y primos maternos, pero no entre parientes paternos. Este patrón de herencia sugirió que podría haber genes vinculados en el cromosoma X, ya que los hombres siempre heredan su copia del cromosoma X de sus madres. Se analizaron polimorfismos de marcadores genéticos del cromosoma X para 40 familias para ver si un marcador específico era compartido por una cantidad desproporcionada de hermanos que eran ambos homosexuales. Los resultados mostraron que entre los hermanos homosexuales, la tasa de concordancia para los marcadores de la región Xq28 fue significativamente mayor de lo esperado para la segregación mendeliana aleatoria, lo que indica que existía un vínculo en esa pequeña muestra. Se concluyó que al menos una forma de homosexualidad masculina se transmite preferentemente a través del lado materno y está genéticamente ligada a la región Xq28. [3]

Un estudio de seguimiento, Hu et al. (1995), realizado por el laboratorio de Hamer en colaboración con dos grupos de expertos en estadística en 1995, corroboró los resultados originales para hombres con hermanos homosexuales que comparten Xq28 a tasas significativamente elevadas. Este estudio también incluyó a hermanos heterosexuales, que mostraron una participación significativamente menor de la esperada en la región Xq28, como se esperaba para un locus genético que en una forma se asocia con la atracción hacia el mismo sexo y en otra forma se asocia con la atracción del sexo opuesto. En este estudio no se encontró ningún vínculo con Xq28 entre las mujeres homosexuales, lo que indica una vía genética diferente a la de la mayoría de los fenotipos específicos del sexo. [4]

Los hallazgos de Hamer se destacaron en revistas científicas que incluyen Ciencias, [5] Naturaleza [6] y el tema de un minisimposio en Científico americano. [7] [8]

Controversia Editar

En junio de 1994, un artículo en el Chicago Tribune por John Crewdson declaró que un investigador menor anónimo en el laboratorio de Hamer alegó que Hamer presentó selectivamente los datos en su artículo de 1993 en la revista Ciencias. El investigador junior había ayudado en el mapeo de genes en el estudio de 1993 de Hamer. Poco después de formular sus preguntas, fue despedida sumariamente de su beca postdoctoral en el laboratorio de Hamer, quien no pudo ser determinado. Más tarde, le dieron otro puesto en un laboratorio diferente. [9] Hamer declaró que el artículo de Crewdson estaba "gravemente equivocado" y negó las acusaciones hechas en su contra. [10] [11] [12] Una investigación oficial lanzada por la Oficina de Integridad de la Investigación (ORI) para investigar las acusaciones de presentación selectiva de los datos terminó en diciembre de 1996. Se determinó que Hamer no había cometido ninguna mala conducta científica en su estudio. . [10]

Dos estudios adicionales en la década de 1990 arrojaron resultados mixtos. Uno fue un análisis de ligamiento del cromosoma X de 54 pares de hermanos homosexuales realizado por el grupo de investigación independiente de Sanders. et al. en 1998. Los resultados del estudio eran indistinguibles de los resultados del estudio de Hu et al.: ambos informaron que la ubicación cromosómica de compartición máxima era el locus DXS1108 y ambos informaron grados similares de compartición de alelos (66% frente a 67%). [13] El segundo estudio de Rice et al. en 1999 estudiaron 52 pares de hermanos gay canadienses y no encontraron ningún vínculo estadísticamente significativo [nota 1] en alelos y haplotipos. En consecuencia, concluyeron en contra de la posibilidad de que cualquier gen en la región Xq28 tenga una gran influencia genética en la orientación sexual masculina (aunque no pudieron descartar la posibilidad de que un gen en esta región tenga una pequeña influencia). [14] Arroz et al. También afirmó que sus resultados no excluyen la posibilidad de encontrar genes de homosexualidad masculina en otras partes del genoma. [15] Hamer criticó el estudio por no seleccionar familias para su población de estudio en función de la transmisión materna, ya que seleccionar solo familias que muestran un exceso de parientes homosexuales maternos es necesario para detectar el vínculo Xq28. [14] Un metanálisis de todos los datos disponibles en ese momento (es decir, Hamer et al. (1993), Hu et al. (1995), Arroz et al. (1999) y el estudio inédito de 1998 de Sanders et al. indicó que Xq28 tiene un papel significativo pero no exclusivo en la orientación sexual masculina. [13]

Los autores del metanálisis (que incluyó a tres autores de Rice et al. estudio, Rice, Risch y Ebers) presentó varias razones metodológicas por las cuales Rice et al. (1999) puede haber sido incapaz de detectar un vínculo estadísticamente significativo entre Xq28 y la orientación sexual masculina: las familias genotipadas por Rice et al. no eran representativos, ya que tenían un exceso de parientes homosexuales paternos en lugar de maternos, lo que oscurecía la visualización de cualquier vínculo del cromosoma X el poder estadístico de su muestra era insuficiente para detectar adecuadamente el vínculo [nota 2] y carecían de criterios definidos para lo que constituía como homosexualidad (los investigadores dependían de su propio juicio y, a veces, basaban su juicio en una sola pregunta al sujeto). [13] También carecían de criterios "para seleccionar familias apropiadas para el estudio de un supuesto locus ligado al X" [13], ya que no seleccionaron familias basándose en la presencia de transmisión materna de la homosexualidad, la contribución de Xq28 a la orientación sexual masculina puede haber estado oculto. [14] Además, el metanálisis reveló que los datos del pedigrí familiar de Rice et al. (1999), en contraste con los datos de genotipificación, parecían apoyar la vinculación del cromosoma X para la homosexualidad. [13] [nota 3]

En 2012, varios grupos independientes de investigadores llevaron a cabo un estudio amplio y completo de vinculación del genoma de la orientación sexual masculina. [16] La población de estudio incluyó 409 pares independientes de hermanos homosexuales de 384 familias, que fueron analizados con más de 300.000 marcadores de polimorfismo de un solo nucleótido. El estudio confirmó el vínculo de Xq28 con la homosexualidad mediante el mapeo de puntuación LOD de dos puntos y multipunto (MERLIN). También se detectó un enlace significativo en la región cercana al centrómero del cromosoma 8, superponiéndose con una de las regiones detectadas en un estudio previo de enlace del genoma realizado por el laboratorio de Hamer. Los autores concluyeron que "nuestros hallazgos, tomados en contexto con trabajos anteriores, sugieren que la variación genética en cada una de estas regiones contribuye al desarrollo del importante rasgo psicológico de la orientación sexual masculina". Fue el estudio más grande sobre la base genética de la homosexualidad hasta la fecha y se publicó en línea en noviembre de 2014 [17].

En agosto de 2019, un estudio de asociación de todo el genoma de 493,001 individuos concluyó que cientos o miles de variantes genéticas subyacen al comportamiento homosexual en ambos sexos, con 5 variantes en particular asociadas significativamente. Afirmaron que, en contraste con los estudios de ligamiento que encontraron una asociación sustancial de la orientación sexual con variantes en el cromosoma X, no encontraron exceso de señal (ni variantes significativas individuales en todo el genoma) en Xq28 o el resto del cromosoma X. [18]

Xq28 es una región grande, compleja y densa en genes. [19] Entre sus diversos genes se encuentran los 12 genes de la familia del antígeno asociado al melanoma (MAGE), [20] de los cuales MAGEA11 ha sido identificado como un corregulador del receptor de andrógenos. [21] Las mutaciones que involucran la producción de copias adicionales de los genes MECP2 e IRAK1 dentro de Xq28 se han asociado con fenotipos que incluyen ansiedad y autismo en ratones. [22]