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Receptores de peaje Vs Receptores de peaje

Receptores de peaje Vs Receptores de peaje


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¿Cuáles son las principales diferencias entre ellos, además de uno en humanos y otro en Drosophilla?


En Drosophila, Los receptores de peaje se utilizan durante el desarrollo embrionario, así como durante la inmunidad innata. Véase La vía de señalización de peaje de Drosophila por Valance, et. Alabama.

Los receptores tipo Toll son receptores de reconocimiento de patrones que se encuentran en organismos distintos Drosophila que reconocen motivos comunes que se encuentran en patógenos.

Los receptores de peaje se descubrieron por primera vez en Drosophila y luego se encontraron receptores ortólogos en muchos otros organismos, no solo en humanos. Ambos transducirán la señalización y conducirán a la transcripción de genes.


La evolución del sistema receptor tipo peaje

Carlos G.P. Voogdt, Jos P.M. van Putten, en La evolución del sistema inmunológico, 2016

2.2 Dominio transmembrana

Los TLR están incrustados en la membrana a través de una región que abarca una sola membrana de aproximadamente 20 aminoácidos. Los miembros de la familia TLR que reconocen ligandos de lípidos o proteínas se colocan generalmente en la superficie celular, mientras que los TLR que se unen a motivos de ácidos nucleicos se encuentran en endosomas. Algunos TLR aparecen en forma soluble. Los TLR solubles se originan a partir de la escisión enzimática del receptor de longitud completa (TLR2), 14 empalme alternativo del gen TLR (TLR4), 15 o de un gen separado (TLR5). 16 Tanto el TLR2 como el TLR4 solubles reducen la respuesta de su forma unida a la membrana y, por lo tanto, pueden actuar como receptores señuelo que evitan una respuesta excesiva a sus ligandos TLR. El TLR5 soluble, sin embargo, mejora la reactividad del TLR5 unido a la membrana y, por lo tanto, podría ayudar en la detección microbiana. Los TLR solubles proporcionan, por tanto, una forma adicional de diversidad de TLR estructurales.


11.4D: Receptores tipo peaje

Los receptores tipo Toll (TLR) son una clase de proteínas que desempeñan un papel clave en el sistema inmunológico innato y en el sistema digestivo. Son receptores únicos, no catalíticos, que atraviesan la membrana y que reconocen moléculas conservadas estructuralmente derivadas de microbios. Una vez que estos microbios han traspasado las barreras físicas, como la piel o la mucosa del tracto intestinal, son reconocidos por los TLR, que activan las respuestas de las células inmunitarias.

Figura: TLR3: La región de repetición curva rica en leucina de los receptores tipo Toll, representada aquí por TLR3

Los TLR son un tipo de receptor de reconocimiento de patrones (PRR) y reconocen moléculas que son ampliamente compartidas por los patógenos pero que se pueden distinguir de las moléculas del huésped, denominadas colectivamente patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Los TLR junto con los receptores de interleucina-1 forman una superfamilia de receptores, conocida como "superfamilia de receptores de interleucina-1 / receptores tipo Toll", todos los miembros de esta familia tienen en común un dominio llamado TIR (receptor Toll-IL-1).

Debido a la especificidad de los receptores tipo Toll (y otros receptores inmunes innatos), no se pueden cambiar fácilmente en el curso de la evolución, estos receptores reconocen moléculas que están constantemente asociadas con amenazas (es decir, patógenos o estrés celular) y son altamente específicas para estas amenazas (es decir, no pueden confundirse con moléculas propias). Las moléculas asociadas a patógenos que cumplen con este requisito suelen ser críticas para la función del patógeno y los rsquos y no pueden eliminarse o modificarse mediante mutación; se dice que se conservan evolutivamente. Las características bien conservadas de los patógenos incluyen lipopolisacáridos de superficie celular bacteriana (LPS), lipoproteínas, lipopéptidos y proteínas de lipoarabinomanano como la flagelina del ARN bicatenario de flagelos bacterianos de virus o las islas CpG no metiladas de ADN bacteriano y viral y ciertos otros ARN y ADN. Para la mayoría de los TLR, la especificidad de reconocimiento de ligandos ahora se ha establecido mediante la selección de genes (también conocida como "knockout ldquogene"): una técnica mediante la cual los genes individuales pueden eliminarse selectivamente en ratones. Consulte la tabla a continuación para obtener un resumen de los ligandos TLR conocidos.

Se cree que los TLR funcionan como dímeros. Aunque la mayoría de los TLR parecen funcionar como homodímeros, TLR2 forma heterodímeros con TLR1 o TLR6, y cada dímero tiene una especificidad de ligando diferente. Los TLR también pueden depender de otros correceptores para la sensibilidad total del ligando, como en el caso del reconocimiento TLR4 y rsquos de LPS, que requiere MD-2. Se sabe que CD14 y la proteína de unión a LPS (LBP) facilitan la presentación de LPS a MD-2.

Figura: Vía de señalización: Vía de señalización de receptores tipo Toll. Las líneas grises discontinuas representan asociaciones desconocidas.

Las proteínas adaptadoras y las quinasas que median la señalización de TLR también han sido dirigidas. Además, se ha utilizado mutagénesis de línea germinal aleatoria con ENU para descifrar las vías de señalización de TLR. Cuando se activan, los TLR reclutan moléculas adaptadoras dentro del citoplasma de las células para propagar una señal. Se sabe que cuatro moléculas adaptadoras participan en la señalización. Estas proteínas se conocen como MyD88, Tirap (también llamada Mal), Trif y Tram.

La señalización de TLR se divide en dos vías de señalización distintas, la vía dependiente de MyD88 y la dependiente de TRIF. La respuesta dependiente de MyD88 ocurre en la dimerización del receptor TLR y es utilizada por todos los TLR excepto TLR3. Su efecto principal es la activación de NF & kappaB. La unión del ligando y el cambio conformacional que ocurre en el receptor recluta la proteína adaptadora MyD88, un miembro de la familia TIR. MyD88 luego recluta a IRAK 4, IRAK1 e IRAK2. Las quinasas IRAK luego fosforilan y activan la proteína TRAF6, que a su vez poliubiquinata la proteína TAK1, así como a sí misma para facilitar la unión a IKK & beta. Al unirse, TAK1 fosforila IKK & beta, que luego fosforila I & kappaB provocando su degradación y permitiendo que NF & kappaB se difunda en el núcleo celular y active la transcripción.

Tanto TRL3 como TRL4 utilizan la vía dependiente de TRIF, que es activada por dsRNA y LPS, respectivamente. Para TRL3, dsRNA conduce a la activación del receptor, reclutando el adaptador TRIF. TRIF activa las quinasas TBK1 y RIP1, lo que crea una rama en la vía de señalización. El complejo de señalización TRIF / TBK1 fosforila el IRF3, lo que permite su translocación al núcleo y la producción de interferones de tipo I. Mientras tanto, la activación de RIP1 provoca la poliubiquinación y activación de la transcripción de TAK1 y NF & kappaB de la misma manera que la vía dependiente de MyD88.

La señalización de TLR finalmente conduce a la inducción o supresión de genes que orquestan la respuesta inflamatoria. En total, la señalización de TLR activa miles de genes y, en conjunto, los TLR constituyen una de las puertas de entrada más pleiotrópicas pero estrictamente reguladas para la modulación génica.

Los receptores tipo Toll se unen y son activados por diferentes ligandos que, a su vez, están ubicados en diferentes tipos de organismos o estructuras. También tienen diferentes adaptadores para responder a la activación y se encuentran a veces en la superficie de la célula y, a veces, en los compartimentos internos de la célula.


Receptor de reconocimiento de patrones (PRR): Introducción

Para detectar patógenos como bacterias y virus, el sistema inmunológico está equipado con receptores llamados receptores de reconocimiento de patrón (PRR) que están especializados en su reconocimiento. Estos receptores son un elemento clave del sistema inmunológico innato. Se expresan principalmente por células presentadoras de antígenos como las células dendríticas y los macrófagos, pero también se encuentran en otras células inmunes y no inmunes.

Los PRR se dividen en cuatro familias:

  • Receptores tipo Toll (TLR)
  • Receptores de tipo dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NLR)
  • Receptores de lectina de tipo C (CLR)
  • Receptores similares a RIG-1 (RLR)

Estos receptores están ubicados estratégicamente en la célula. Están presentes en la superficie celular para reconocer patógenos extracelulares como bacterias u hongos, en los endosomas donde detectan invasores intracelulares como virus y finalmente en el citoplasma.

Estos receptores reconocen estructuras moleculares conservadas de patógenos. Estos motivos llamados Patrones moleculares asociados a patógenos o microbios (PAMP o MAMP) suelen ser específicos del microorganismo y esenciales para su viabilidad. Los PAMP que se han identificado hasta ahora son proteínas (por ejemplo, flagelina bacteriana), ácidos nucleicos (por ejemplo, ssRNA viral) o glucanos (por ejemplo, lipopolisacárido bacteriano (LPS)).

Las cuatro familias de PRR suelen diferir en su reconocimiento de ligandos, transducción de señales y localización subcelular (Figura). Tras la activación, inducen varias respuestas celulares, incluida la transcripción de varios genes que, en última instancia, darán como resultado la eliminación del patógeno. También suelen cooperar entre sí para garantizar que la respuesta sea óptima. Además de su papel en la inmunidad innata, algunos de estos receptores (por ejemplo, NLR) también participan en la detección de señales de "peligro" que resultan de perturbaciones de los procesos celulares normales.


Funciones

El sistema inmunológico está capacitado para reconocer y causar una respuesta efectora contra moléculas patógenas debido a la presencia de TLR.

Los TLR se expresan en las membranas de leucocitos, macrófagos, células NK y también células no inmunes.

Los TLR inducen la expresión de moléculas coestimuladoras necesarias para la activación de las células T.

Los TLR también se denominan "moléculas puente", ya que están presentes tanto en la inmunidad adaptativa como en la inmunidad innata.

La expresión de TLR en APC especializadas es importante en el inicio de las respuestas inmunitarias adaptativas, lo que conduce a la liberación de citocinas inflamatorias y moléculas coestimuladoras.

Ayudan en la producción de citocinas, su proliferación y supervivencia.

Ayudan en la apoptosis de la célula infectada.

Los TLR reconocen el ácido nucleico viral y luego inducen la producción de interferón en las células infectadas, que son esenciales para la defensa contra los virus.


Abstracto

Los receptores Toll / Toll-like (TLR) son reguladores clave del sistema inmunológico innato tanto en invertebrados como en vertebrados. Sin embargo, mientras que los TLR de mamíferos reconocen directamente los patrones moleculares asociados a patógenos, se cree que la vía Toll de los insectos se activa principalmente uniendo las citocinas de Spätzle que se procesan a partir de precursores inactivos en respuesta a una infección microbiana. Los datos filogenéticos y estructurales generados en este estudio respaldaron los resultados anteriores que mostraban que los miembros de Toll9 se diferencian de otros peajes de insectos al agruparse con el grupo TLR4 de mamíferos, que reconoce los lipopolisacáridos (LPS) a través de la interacción con proteínas similares a la diferenciación mieloide 2 (MD-2). Los experimentos funcionales mostraron que BmToll9 del silkmoth Bombyx mori también reconocieron LPS a través de la interacción con dos proteínas similares a MD-2, anteriormente denominadas BmEsr16 y BmPP, a las que nos referimos en este estudio como BmMD-2A y BmMD-2B, respectivamente. Un receptor quimérico BmToll9-TLR4 que consta del ectodominio BmToll9 y dominios transmembrana TLR4 de ratón y Toll / interleucina-1 (TIR) ​​también activó la liberación de factores inflamatorios inducida por LPS en células murinas, pero solo en presencia de BmMD-2A o BmMD-2B . En general, nuestros resultados indican que BmToll9 es un receptor de reconocimiento de patrones para LPS que comparte características conservadas con la vía de mamíferos TLR4-MD-2-LPS.


Los receptores de reconocimiento de patrones tienen dos funciones cruciales en el sistema inmunológico innato: detectan la presencia de bacterias, virus y otros patógenos, y envían señales para poner en marcha los mecanismos de defensa adecuados contra estos invasores microbianos. Durante los últimos 15 años, los receptores de tipo toll han surgido como una importante familia de receptores de reconocimiento de patrones (Medzhitov, 2001). Se han descubierto un total de 13 receptores tipo toll (incluidos 10 que son funcionales en humanos), y cada uno reconoce las distintas firmas moleculares producidas por un tipo específico de invasor. Las bacterias y los hongos, por ejemplo, se detectan a través de los componentes de sus paredes celulares, mientras que los virus se identifican a través de sus ácidos nucleicos.

Los receptores de tipo toll que detectan diferentes tipos de patógenos también se encuentran en diferentes partes de la célula y emplean diferentes vías de señalización para activar los mecanismos de defensa antimicrobianos relevantes; los receptores que detectan bacterias y hongos, por ejemplo, están ubicados en la membrana plasmática, mientras que los que detectan virus, como TLR7 y TLR9, se encuentran en compartimentos llamados endosomas. La principal razón de esto es la necesidad de distinguir entre las firmas moleculares de los invasores y las moléculas que se encuentran naturalmente en la célula. Los diversos polisacáridos que forman las paredes celulares de las bacterias y los hongos son bastante diferentes a las moléculas producidas por las células eucariotas, pero los ácidos nucleicos virales son muy similares a los que se encuentran en las células. Una estrategia adoptada por los receptores tipo toll que detectan virus es permanecer inactivos hasta que sean escindidos por proteasas en los endosomas (Ewald et al., 2008 Park et al., 2008).

Estudios previos han demostrado que estos receptores dependen de una proteína llamada UNC93B1 para llevarlos del retículo endoplásmico (donde se producen tanto el receptor como la proteína) al endosoma y hacerlos funcionales. Sin embargo, no ha quedado claro si el complejo formado por el receptor y UNC93B1 viaja a través del aparato de Golgi y la membrana plasmática en ruta hacia el endosoma (esto se llama la vía secretora general Ewald et al., 2008), o si el complejo sigue un camino más directo (pero menos convencional) desde el retículo endoplásmico directo al endosoma (Kim et al., 2008). Ahora en eLife, Gregory Barton y sus colegas de la Universidad de California en Berkeley, incluida Bettina Lee como primera autora, informan que TLR9 (el receptor que detecta el ADN viral) llega al endosoma a través de una vía distinta a la que toma TLR7 (el receptor que detecta ARN viral), aunque ambos atraviesan el Golgi (Lee et al., 2013).

Las pistas anteriores de que TLR7 y TLR9 se manejan de manera diferente por UNC93B1 provienen de experimentos que mostraron que los ratones que albergaban una forma mutante de UNC93B1 sucumbían a una enfermedad autoinmune grave debido a la señalización mejorada de TLR7 y las respuestas de TLR9 deterioradas (Fukui et al., 2011). El equipo de Berkeley ahora muestra que el complejo UNC93B1 / TLR9 viaja a la superficie celular, donde UNC93B1 recluta una proteína adaptadora conocida como AP-2 para llevar TLR9 dentro de un endosoma (ruta 1 en la Figura 1). Por el contrario, una proteína adaptadora diferente, AP-4, se une a TLR7 cuando sale del Golgi para crear una vesícula que viaja directamente a los endosomas sin ir a la superficie celular (ruta 2 en la Figura 1). Otros receptores basados ​​en endosomas (TLR3, TLR11, TLR12 y TLR13) también viajan a lo largo de la misma vía independiente de AP-2 que TLR7, pero no se sabe si se requiere AP-4 para el tráfico de estos receptores.

La proteína transmembrana UNC93B1 (forma de resorte negro) se asocia con varios receptores de tipo toll (formas de herradura) en el retículo endoplásmico para ayudar a cargarlos en vesículas recubiertas con COPII para su transporte al Golgi.

TLR9 (azul oscuro) sigue la vía secretora (ruta 1) hacia la membrana plasmática, donde AP-2 (óvalo amarillo) se une al UNC93B1 y transporta el complejo TLR9 / UNC93B1 al endosoma. Después de ser escindido por proteasas dentro del endosoma, TLR9 se activa y puede enviar señales para inducir inflamación, que es parte de la respuesta inmune. AP-3 (rosa oscuro) puede dirigir TLR9 a un tipo diferente de endosoma, desde el cual puede activar la producción de proteínas llamadas interferones (IFN), que son parte de la respuesta inmune antiviral. TLR7 (rojo) sigue un camino diferente (ruta 2) que no implica ir a la membrana plasmática, pero que da como resultado la inducción de inflamación y la producción de interferones. Esta vía comienza con AP-4 (óvalo naranja) que se une al receptor en el Golgi y lo transporta a un endosoma. Es probable que otros cuatro receptores similares a peaje, TLR3, TLR11, TLR12 y TLR13, sigan este camino. AP: proteína adaptadora de clatrina COPII: complejo de proteína de cubierta II NF-κB: factor nuclear-kappaB.

Una vez dentro de un endosoma, TLR9 y TLR7 son escindidos por proteasas. Esto les permite detectar ADN y ARN virales, respectivamente, y enviar señales que desencadenan la inflamación, que es una parte importante de la respuesta inmune (Ewald et al., 2008 Park et al., 2008), y producir interferones que, entre otras tareas, evitar que los virus se repliquen. (La proteína adaptadora AP-3 es necesaria para la producción de interferón Sasai et al., 2010).

El trabajo actual se suma a la creciente evidencia de que existe una presión evolutiva para mantener la expresión y función de TLR7 en un nivel bajo. Primero, el equipo de Berkeley demostró que la traducción del ARNm de TLR7 en proteína es ineficaz, posiblemente debido a que el uso del codón TLR7 es muy subóptimo, y esto da como resultado niveles de TLR7 que a menudo son demasiado bajos para ser detectados por Western blot (Lee et al., 2013). Además, el trabajo de Berkeley sugiere que enviar TLR7 a la membrana plasmática podría representar un riesgo inaceptable para el sistema inmunológico al exponer el receptor a ARN extracelular (que no fue producido por el virus). Aunque TLR7 tiene un mecanismo de seguridad incorporado (necesita ser activado por una proteasa, un proceso que normalmente ocurre en el endosoma), las proteasas extracelulares también pueden activar TLR7 bajo ciertas condiciones.

¿Por qué TLR7 debe mantenerse bajo una regulación tan estricta? La respuesta probablemente radica en el hecho de que la señalización de TLR7 no controlada puede causar enfermedades autoinmunes. La duplicación de genes en TLR7 es suficiente, por sí sola, para generar una enfermedad autoinmune similar al lupus (Pisitkun et al., 2006). Además, la pérdida de TLR7 protege a los ratones del lupus, mientras que la pérdida de TLR9 exacerba la enfermedad (Christensen et al., 2006). En principio, las señales enviadas por TLR7 y TLR9 deberían ser muy similares, entonces, ¿por qué algunas enfermedades autoinmunes están asociadas con TLR7 pero no con TLR9? Lee, Barton y sus colegas arrojaron nueva luz sobre esto al mostrar que TLR7 y TLR9 se asocian con UNC93B1 de manera mutuamente excluyente, lo que sugiere que cada molécula UNC93B1 interactúa con un solo receptor. Esto sugiere la intrigante posibilidad de que los compartimentos endosomales de TLR7 y TLR9 puedan ser bastante distintos con respecto a su composición y su accesibilidad a diferentes ligandos virales y endógenos.

Gran parte de la investigación sobre los receptores tipo toll hasta la fecha se ha realizado en líneas celulares y células extraídas de la médula ósea y cultivadas in vitro. El siguiente paso es estudiar estos procesos en las células inmunitarias primarias, en particular los tipos de células implicadas en el lupus (como las células B y varios tipos de células dendríticas). Es probable que los mecanismos mediante los cuales estas células detectan los ácidos nucleicos virales y envían señales sean diferentes a los mecanismos que ya conocemos, por lo que todavía queda mucho por hacer.


Vía de señalización del receptor de peaje

Los receptores tipo Toll (TLR) son una clase de proteínas que desempeñan un papel clave en la inmunidad innata. Son receptores de transmembrana de dominio único que pertenecen a receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que generalmente se expresan en células centinelas como las células dendríticas de los macrófagos y muchas otras células no inmunes como los fibroblastos y las células epiteliales. Reconocen moléculas conservadas estructuralmente derivadas de microbios que se denominan patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) o moléculas autoderivadas derivadas de células dañadas, denominadas patrones de moléculas asociadas a daños (DAMP). Los PAMP incluyen varios componentes de la pared celular bacteriana, como lipopolisacárido (LPS), peptidoglicano (PGN) y lipopéptidos, así como flagelina, ADN bacteriano y ARN bicatenario viral. Los DAMP incluyen proteínas intracelulares, como proteínas de choque térmico, así como fragmentos de proteínas de la matriz extracelular. Los PRR activan vías de señalización descendentes que conducen a la inducción de respuestas inmunitarias innatas mediante la producción de citocinas inflamatorias, interferón tipo I (IFN) y otros mediadores. Estos procesos no solo desencadenan respuestas defensivas inmediatas del huésped, como la inflamación, sino que también preparan y organizan respuestas inmunitarias adaptativas específicas de antígeno. Estas respuestas son esenciales para la eliminación de microbios infecciosos, así como cruciales para la consecuente instrucción de respuestas inmunes adaptativas específicas de antígeno.

Figura 2. El diagrama esquemático de la estructura molecular de los TLR.

Familia de receptores tipo peaje

La familia TLR comprende 10 miembros (TLR1-TLR10) en humanos y 12 (TLR1-TLR9, TLR11-TLR13) en ratones. Los TLR se localizan en la superficie celular o en compartimentos intracelulares como el RE, el endosoma y el lisosoma. Los TLR de superficie celular incluyen TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 y TLR10, mientras que los TLR intracelulares se localizan en el endosoma e incluyen TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, TLR11, TLR12 y TLR13 (Figura 1). Los TLR de la superficie celular reconocen principalmente componentes de la membrana microbiana como lípidos, lipoproteínas y proteínas. Los TLR intracelulares reconocen los ácidos nucleicos derivados de bacterias y virus, y también reconocen los ácidos autonucleicos en enfermedades como la autoinmunidad.

La función del receptor tipo Toll generalmente se basa en un proceso de dimerización de dos moléculas de TLR, pero no siempre. Por ejemplo, TLR-1 y TLR-2 se unirán entre sí para formar un atenuador cuando reconozcan moléculas de PAMP que incluyen principalmente lipoproteínas, peptidoglicanos, ácidos lipotecoicos (LTA, Gram-), zimosán, manano y tGPI-mucina. TLR-2 también puede formar un atenuador con TLR-6 cuando reconocen los mismos PAMP enumerados anteriormente. TLR-4 puede reconocer lipopolisacárido (LPS, Gram +) y formar un homodímero con otra molécula de TLR-4. TLR-5 puede reconocer la flagelina bacteriana, pero no forman un atenuador. TLR-11 es funcional en ratones y reconoce principalmente bacterias uropatógenas. TLR-3, 7, 8, 9, 13 se expresan en la superficie del endosoma en el citoplasma. TLR3 reconoce ARN de doble hebra viral (ARNdc), ARN de interferencia pequeños y autoARN derivados de células dañadas. TLR-7 se expresa predominantemente en DC plasmocitoides (pDC) y reconoce ARN monocatenario (ss) de virus. También reconoce el ARN de la bacteria Streptococcus B en las CD convencionales (cDC). TLR8 responde al ARN viral y bacteriano. TLR-9 reconoce ADN bacteriano y viral que es rico en motivos de ADN CpG no metilado. TLR13 reconoce el ARNr 23S bacteriano y componentes desconocidos del virus de la estomatitis vesicular.

Aunque hay tantos tipos de moléculas de TLR que reconocen una amplia gama de ligandos, todos estos TLR comparten un marco estructural común en sus dominios extracelulares de unión a ligandos. Todos estos dominios adoptan estructuras en forma de herradura construidas a partir de motivos repetidos ricos en leucina. Por lo general, en la unión del ligando, dos dominios extracelulares forman un dímero en forma de "m" que intercala la molécula del ligando, lo que hace que los dominios transmembrana y citoplasmático estén muy próximos y desencadenan una cascada de señalización descendente (Figura 2).

Vía de señalización del receptor de peaje

1. Cascada de señalización de receptores tipo peaje

Los receptores tipo Toll permiten que las células centinelas, como los macrófagos, detecten microbios a través de PAMP como LPS. El LPS es un componente de la pared celular bacteriana. El mecanismo de reconocimiento de lipopolisacáridos por receptores tipo Toll es complejo y requiere varias proteínas accesorias. Una proteína del suero, la proteína de unión a LPS, se une a los monómeros de LPS y los transfiere a una proteína llamada CD14. El CD14 puede ser soluble o unirse a la superficie celular a través de un anclaje de glicosilfosfatidilinositol. CD 14 entrega y carga LPS al dominio extracelular de receptores tipo Toll. Los TLR pueden detectar LPS con la ayuda de una proteína accesoria llamada MD-2. Luego, se induce la homodimerización de los TLR cuando los LPS se unen al complejo de TLR-CD14-MD2. El cambio conformacional de los dominios extracelulares inicia la dimerización del dominio del receptor de IL-1 de Toll citoplasmático (TIR). El cambio conformacional de TIR proporciona un nuevo andamio que permite el reclutamiento de proteínas adaptadoras para formar un complejo de señalización posreceptor. El TIR que contiene una proteína adaptadora de diferenciación mieloide, la proteína de respuesta primaria 88 (MyD88).

MyD88 funciona como un adaptador que une TLR / IL-1R con moléculas de señalización descendentes que tienen DD. Reconoce el cambio conformacional en el dominio TIR de los TLR, se une al nuevo complejo receptor y transfiere la señalización mediante la interacción del dominio de muerte (DD) amino (N) terminal con las quinasas asociadas a IL-1R (IRAK). Esto da como resultado una cascada compleja con inventos de señalización que advierte a la célula de la invasión de patógenos. Hay 4 IRAK (IRAK 1, 2, 4, M). Contienen un DD N-terminal y un dominio central de serina / treonina-quinasa. IRAK1 e IRAK4 tienen actividad quinasa intrínseca, mientras que IRAK2 e IRAK-M no tienen actividad quinasa detectable. IRAK4 activado por MyD88 y continúa activando IRAK1. IRAK1 luego activa el TRAF6 descendente. TRAF6 es un miembro de la familia de factores asociados al receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR) (TRAF) que media las vías de señalización de citocinas. Tras la estimulación, TRAF6 es reclutado por el complejo receptor y activado por IRAK-1 que se une al dominio TRAF de TRAF6. Luego, el complejo IRAK-1 / TRAF6 se disocia del receptor y se asocia con la quinasa 1 activada por TGF-beta (TAK1) y las proteínas de unión a TAK1, TAB1 y TAB2. El complejo de TRAF6, TAK1, TAB1 y TAB2 se mueve hacia el citoplasma, donde forma un gran complejo con otras proteínas, como las ligasas E2 Ubc13 y Uev1A. Se ha demostrado que el complejo Ubc13 y Uev1A cataliza la síntesis de una cadena de poliubiquitina unida a Lys 63 de TRAF6 y de ese modo induce la activación de TAK1 y finalmente de NF-kB mediada por TRAF6. Estas vías de señal descritas anteriormente se denominan vía dependiente de MyD88 ya que la señal comienza a partir de la molécula de MyD88. También hay otra vía llamada vía MyD88-independedt, cuya señalización no comienza desde MyD88. En cambio, la señal a partir de la proteína TRIF. TRIF interactúa con TRAF6 y TRAF3.TRAF6 recluta la quinasa RIP-1, que a su vez interactúa con el complejo TAK1 y lo activa, lo que lleva a la activación de NF-kB y MAPK y a la inducción de citocinas inflamatorias. Por el contrario, TRAF3 recluta las quinasas TBK1 e IKKi relacionadas con IKK junto con NEMO para la fosforilación y activación de IRF3. El IRF3 forma un dímero y se transloca al núcleo desde el citoplasma, induce la expresión de IFN tipo I.

En realidad, los TLR emiten señales principalmente a través del reclutamiento de moléculas adaptadoras específicas, lo que lleva a la activación de los factores de transcripción NF-kB e IRF, que dictan el resultado de las respuestas inmunitarias innatas. Entonces, esta vía de señalización aguas abajo es para activar el factor de transcripción de IRF, la vía de señalización NF-kB y la vía MAKP. Puede encontrar información más detallada sobre la vía NF-kB y MAKP en:
Vía de señalización NF-kB, vía de señalización P38 y vía de señalización MAKP.

Ocurre que existe cierta regulación negativa por parte de varias moléculas a través de varios mecanismos para prevenir o terminar las respuestas inmunes excesivas que conducen a consecuencias perjudiciales asociadas con la autoinmunidad y la enfermedad inflamatoria. La activación de la vía dependiente de MyD88 es suprimida por ST2825, SOCS1 y Cbl-b, y la activación de la vía dependiente de TRIF es suprimida por SARM y TAG. Estas moléculas se asocian con MyD88 o TRIF para evitar que se unan a TLR o moléculas posteriores. La activación de TRAF3 está regulada negativamente por SOCS3 y DUBA. TRAF6 está dirigido por una serie de moléculas inhibidoras como A20, USP4, CYLD, TANK, TRIM38 y SHP. La activación de TAK1 es inhibida por TRIM30a y A20.

4. Relación con las enfermedades

Como TLR está involucrado en la detección de LPS y podría tener un papel en la sepsis, la selección de TLR es importante para el tratamiento de varias enfermedades. Además de interferir con las respuestas de TLR para tratar infecciones por patógenos, una aplicación clínica obvia del conocimiento obtenido de los estudios de TLR fue utilizar ligandos de TLR como adyuvantes de vacunas. Además, la inhibición de TLR también se ha intentado en la clínica, cuyo objetivo es limitar la inflamación excesiva que presumiblemente es impulsada por la sobreactivación de un TLR particular.


CONCLUSIONES Y DIRECCIONES FUTURAS

Los resultados de los experimentos in vitro, así como de los modelos de infección in vivo y de varios grupos de pacientes, apoyan la idea de que los TLR son una clase importante de receptores de reconocimiento de patógenos: reconocen los PAMP de las diversas clases de microorganismos, lo que lleva a la producción de citocinas y la activación de los mecanismos microbicidas de los leucocitos inducen la maduración de las DC y las activan, proporcionando así un puente entre la inmunidad innata y adquirida y modulan la función de las células T reguladoras. Además, los datos iniciales sobre las vías diferenciales inducidas intracelularmente por los diferentes TLR, como el reclutamiento de TRIF por TLR3 y TLR4, sugieren una especificidad de las señales desencadenadas por los distintos TLR. Como el perfil de transcripción de genes de varios agonistas de TLR, medido mediante técnicas de microarrays, exhibe un grado relativamente alto de redundancia entre diferentes TLR, esto plantea la cuestión de cuán extendida es esta especificidad. Finalmente, un campo de investigación emergente que no se aborda en esta revisión es el del reconocimiento de TLR de ligandos endógenos y el papel de estos receptores en procesos inflamatorios no infecciosos y autoinmunes.


Identificación del subtipo de TLR

Para el subtipo de TLR no anotado en la literatura, analizamos las secuencias de aminoácidos de estos TLR para el número de grupos de cisteína en su ectodominio utilizando el programa LRRfinder (http://www.lrrfinder.com/lrrfinder.php). Este programa identifica repeticiones conservadas ricas en leucina, dominios N-terminales repetidos ricos en leucina (LRRNT) y dominios C-terminales repetidos ricos en leucina (LRRCT) y sus coordenadas de aminoácidos utilizando matrices de puntuación específicas de posición. Los TLR de un solo grupo de cisteína se identificaron por la presencia de un solo LRRCT. Se identificaron múltiples TLR de grupos de cisteína por la presencia de dos LRRCT, con un LRRCT interrumpiendo la región de repetición rica en leucina. Las secuencias conservadas de LRRNT rara vez se identificaron en los TLR encuestados. A continuación, estas secuencias de aminoácidos se inspeccionaron manualmente en busca de agrupaciones de cisteína dentro de LRRCT conservadas.


Ver el vídeo: Receptores tipo Toll TLR (Julio 2022).


Comentarios:

  1. Tozil

    En mi opinión usted comete un error. Puedo probarlo. Escríbeme por MP.

  2. Garin

    En mi opinión, es un tema muy interesante. Te ofrezco discutirlo aquí o en PM.

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