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Farmacológicamente, ¿pueden los antidepresivos tricíclicos tener un perfil de efectos secundarios similar a los neurolépticos?

Farmacológicamente, ¿pueden los antidepresivos tricíclicos tener un perfil de efectos secundarios similar a los neurolépticos?



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La tortícolis (torcedura, distonía cervical) es un trastorno del movimiento neurológico que causa espasmos musculares involuntarios en el cuello. A menudo, los neurolépticos pueden causar este efecto secundario. Me pregunto si esta condición también podría ser parte del perfil de efectos secundarios de los antidepresivos tricíclicos, como la amitriptilina.

Algunas posibles indicaciones:

  • A menudo, los ganglios basales están asociados con afecciones neurológicas como trastornos del movimiento. -> ¿Las amitriptilinas afectan los ganglios basales?
  • Dressler y Benecke afirman que "De todos los pacientes tratados con neurolépticos, aproximadamente del 2 al 3% desarrollan reacciones distónicas agudas a los pocos días del inicio de la terapia. Cuando se usan neurolépticos muy potentes, esta tasa puede aumentar a más del 50%. Los hombres jóvenes tienen un riesgo particularmente alto. Craneal, faríngeo, Los músculos cervicales y axiales son los más comúnmente afectados causando crisis oculógira, muecas, fijación de la mandíbula, retrocolis, tortícolis o incluso posturas opistotónicas ". -> ¿Funcionan los antidepresivos tricíclicos de forma similar a los neurolépticos?
  • Geyer y Bressman afirman que la distonía puede ser causada por ciertos medicamentos: "Además de las formas heredadas de distonía secundaria (síndromes de distonía plus y enfermedades neurodegenerativas), una variedad de agresiones adquiridas pueden causar distonía secundaria en personas previamente no afectadas. Muchos casos son iatrogénicos, como resultado de fármacos que bloquean los receptores de dopamina; fármacos antipsicóticos y antieméticos son los culpables más comunes ". -> aunque la amitriptilina no parece bloquear la dopamina, ¿tal vez haya algún tipo de conexión?
  • Los antidepresivos tricíclicos a veces parecen usarse para tratar la tortícolis, entonces, ¿es también pensable el efecto inverso de causar la afección?

La tortícolis puede ocurrir por varias razones, una de las cuales es un efecto secundario de ciertos medicamentos. En lugar de destacar un fármaco específico, quizás sea mejor hablar sobre el mecanismo de acción por el cual esto ocurre.

La tortícolis en una forma inducida por fármacos se clasifica como un efecto secundario extrapiramidal. Clásicamente resulta de algunos medicamentos que tienen efectos antidopaminérgicos. El neurotransmisor dopamina es importante para la regulación del movimiento. Los diferentes medicamentos tienen diferentes grados de efecto antidopaminérgico. Para complicar aún más las cosas, existen varios tipos diferentes de receptores de dopamina y diferentes fármacos tienen diferentes efectos dependiendo de su acción sobre estos receptores.

Clásicamente, los medicamentos que se han asociado con efectos secundarios extrapiramidales son algunos de los antipsicóticos, pero hay informes de casos de esto con tricíclicos http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC489096/ sin embargo, esto parece ser un muy raro, consulte http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924977X97004057.

El tratamiento paradójico de la tortícolis podría depender de la causa de la afección. Los antidepresivos tricíclicos tienen efectos anticolinérgicos, es decir, bloquean los efectos del neurotransmisor acetilcolina. Este neurotransmisor actúa en oposición a la dopamina en los ganglios basales (parte del cerebro responsable del control del movimiento), por lo que podría usarse cuando la distonía es el resultado de una desregulación doperminérgica.

Si le preocupa que pueda estar sufriendo los efectos secundarios de algún medicamento, le recomiendo que vaya y discuta este asunto con su médico. Lo anterior es una explicación simplificada de algunas de las razones por las que pueden ocurrir estos efectos secundarios. No está destinado a ser información con fines de autodiagnóstico y tratamiento.


Antidepresivos tricíclicos

THERESA A. MAYS PHARMD, BCOP, en Cancer Pain, 2006

EFECTOS ADVERSOS

Los efectos adversos de los ATC están directamente relacionados con su efecto sobre los receptores muscarínicos, histamínicos y alfa-1, con una incidencia creciente directamente relacionada con la afinidad de unión a estos receptores. El cuadro 22-5 muestra la frecuencia relativa de los efectos adversos que se comentan a continuación para cada agente.

Efectos anticolinérgicos

Los efectos anticolinérgicos parecen ser responsables de los efectos cognitivos observados con los ATC. Para los agentes más antiguos de esta clase, los efectos cognitivos están relacionados con la dosis, con un deterioro cognitivo sutil que aumenta a un deterioro no tan sutil a medida que aumentan las dosis. Los ancianos son más susceptibles al deterioro cognitivo asociado con los ATC. 31

Efectos secundarios cardíacos

Los ATC tienen efectos secundarios cardíacos, como hipotensión ortostática, anomalías en la conducción y taquicardia. Estos agentes no se han asociado con hipertensión o bradicardia. La investigación ha demostrado que sus efectos cardiovasculares se limitan a la hipotensión ortostática en pacientes que no tienen antecedentes de enfermedad cardíaca, con una incidencia general del 2% al 3%. 32 Los pacientes de edad avanzada tienen una mayor incidencia de hipotensión ortostática y tienen un mayor riesgo de sufrir lesiones por caídas.

Un artículo reciente revisó la seguridad de los fármacos antidepresivos en pacientes cardíacos. 33 Los ATC afectan el tejido cardíaco de manera similar a otros antiarrítmicos de clase I, incluida la prolongación de la conducción intraventricular. Otros efectos cardíacos preocupantes incluyen la hipotensión postural, que se observa en hasta el 20% de los pacientes cardíacos que reciben ATC. Los pacientes con mayor riesgo de sufrir hipotensión postural tienen descensos ortostáticos de la presión arterial sistólica antes del tratamiento superiores a 10 mm Hg.

Los autores concluyeron que la imipramina o la doxepina son agentes aceptables para su uso en pacientes sin disfunción ventricular izquierda o enfermedad arterial coronaria significativa. La imipramina y la nortriptilina no parecen alterar la función del ventrículo izquierdo en pacientes que tienen una disfunción ventricular izquierda significativa, definida como una fracción de eyección menor del 40%. Sin embargo, existe una alta frecuencia de hipotensión ortostática en pacientes que reciben imipramina, por lo que la nortriptilina puede ser el agente preferido para esta población de pacientes. Nortriptilina parece tener el menor efecto sobre la presión arterial de los ATC estudiados hasta la fecha. 33

Debido a los efectos de los ATC sobre la función cardíaca en pacientes con antecedentes cardíacos, estos agentes no deben usarse como primera línea en esta población de pacientes para el tratamiento del dolor.

Convulsiones

La clomipramina TCA se ha relacionado con convulsiones, que parecen estar relacionadas con la dosis. 31 Otros antidepresivos tricíclicos pueden aumentar el riesgo de convulsiones, pero el riesgo generalmente se debe a la dosis y al uso excesivamente agresivo de estos agentes. Un estudio encontró una incidencia de 0,4% de convulsiones en pacientes hospitalizados que estaban recibiendo ATC por trastorno afectivo o de pánico.

Disfunción sexual

La incidencia notificada de disfunción sexual asociada con los ATC varía entre el 25% y el 95% de todos los pacientes. 34, 35 Si un paciente desarrolla disfunción sexual, existen varias estrategias publicadas para manejar este efecto adverso. El primer paso es observar al paciente durante un período de tiempo para asegurarse de que la disfunción sexual no sea un problema temporal. Además, los medicamentos del paciente deben revisarse en busca de otros agentes que también puedan causar disfunción sexual. Si el paciente continúa experimentando disfunción sexual, la dosis de TCA debe reducirse si es posible. Si esta no es una opción o no corrige el problema, se debe detener el TCA y probar con un agente diferente.

Síndrome de hormona antidiurética inadecuada (SIADH)

Este efecto adverso se ha informado con poca frecuencia con los ATC. Se desconoce el mecanismo detrás de este efecto adverso; sin embargo, los estudios en animales han demostrado que la noradrenalina y la serotonina aumentan la sección de la hormona antidiurética mediante la estimulación de los receptores adrenérgicos alfa-1 y la serotonina 5-HT.1C y 5-HT2 receptores, respectivamente. 36 Un estudio con clomipramina informó una incidencia del 16,7% de SIADH frente al 1,1% con los controles. El riesgo de desarrollar SIADH con medicamentos antidepresivos parece aumentar en pacientes mayores de 65 años, fumadores o que reciben diuréticos concomitantes. 31

Spigset y Hedenmalm 36 publicaron una encuesta de la base de datos de la Organización Mundial de la Salud para la notificación espontánea de reacciones adversas a medicamentos para la hiponatremia secundaria a antidepresivos. Existieron informes de hiponatremia para amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, nortriptilina y protriptilina. La mayoría de todos los casos de hiponatremia con agentes antidepresivos se produjeron en el plazo de 1 mes desde el inicio del tratamiento (74,9%) y más de la mitad se produjeron en las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Se informó una mayor incidencia de este efecto adverso en mujeres y pacientes mayores de 70 años.

Por lo tanto, los ATC pueden no ser agentes complementarios apropiados para el tratamiento del dolor en pacientes con neoplasias malignas subyacentes que también causan SIADH, como el cáncer de pulmón.

Aumento de peso

En pacientes con dolor crónico no oncológico, se produce un aumento de peso con los ATC por lo general como consecuencia de una disminución de la actividad. La amitriptilina se ha asociado con un aumento del apetito en algunos pacientes.


TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS MAYORES

No se conoce ni la etiología ni la patogenia de la esquizofrenia. El pensamiento actual sugiere que una predisposición genética y una lesión temprana (en el útero o en la primera infancia) pueden sentar las bases para cambios en el desarrollo neurológico que finalmente se manifiestan como dificultades de comportamiento más adelante en la vida (a menudo en la edad adulta temprana) y que pueden ser desencadenadas por un evento estresante de la vida. 35 Para que la enfermedad se manifieste, es probable que los efectos de varios factores acumulativos se combinen para dar como resultado el trastorno clínico. 4 La evidencia de las imágenes cerebrales sugiere que áreas amplias del cerebro pueden perder masa celular en este trastorno, lo que sugiere un problema en la regulación del crecimiento, reparación o poda celular del cerebro, en lugar de la desregulación de un solo neurotransmisor. Los estudios de chips de sondeo genético también han identificado diferencias en la estructura y función neuronal (p. Ej., Mielinización, genes neuroinmunes y mitocondriales), lo que sugiere una causa neurodegenerativa en lugar de una interrupción específica del transmisor. 31

Hipótesis de la dopamina

RECEPTOR O PROCESO BLOQUEADO EFECTO TERAPÉUTICO DE BLOQUEO EFECTOS ADVERSOS RESULTANTES DEL BLOQUEO DEL RECEPTOR O LA PROTEÍNA
Histamina (H1) Sedación, ansiolisis, efecto antialérgico Depresión del SNC, hipotensión, sequedad de boca, aumento de peso
Muscarínico Reducción de los efectos secundarios extrapiramidales. Sequedad de boca, visión borrosa, taquicardia sinusal, estreñimiento, retención urinaria, disfunción de la memoria.
Adrenoceptor
α1-Adrenérgico Disfunción de la memoria, hipotensión postural (ortostática), taquicardia refleja, reversión de epinefrina, mareos, sequedad de boca, aumento de peso, priapismo
α2-Adrenérgico Bloqueo de la autorregulación presináptica, aumentando CNS 5-HT y NE Priapismo
Dopamina (D2) Mejora de los signos y síntomas positivos de la psicosis. Trastornos del movimiento extrapiramidal, disfunción sexual, sequedad de boca, aumento de peso.
Recaptación de 5-HT Reversión de la depresión Alteraciones gastrointestinales, disfunción sexual, efectos activadores, sequedad de boca
NE recaptación Reversión de la depresión Sequedad de boca, retención urinaria, disfunción eréctil, estimulación del SNC, temblor, proconvulsivo
Recaptación de dopamina Efecto antidepresivo (?) Activación psicomotora, psicosis, acción proconvulsiva (?), Dependencia

5-HT, 5-hidroxitriptamina SNC, sistema nervioso central NORDESTE, norepinefrina.


2. Farmacoterapia para los trastornos de ansiedad: estado actual

2.1. Medicamentos antidepresivos

2.1.1. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)

Los ISRS ampliamente estudiados y, en un grado creciente, los IRSN (y para el trastorno obsesivo & # x02013 compulsivo [TOC], el inhibidor mixto de la recaptación noradrenérgica y serotoninérgica, clomipramina tricíclica), se consideran los tratamientos farmacológicos de primera línea para los trastornos de ansiedad (ver Ravindran & # x00026 Stein, 2010, para una revisión). La fobia específica es la excepción. En la fobia específica, estos medicamentos rara vez se han estudiado o utilizado clínicamente porque la terapia de exposición se considera el tratamiento de primera línea. Los pocos estudios que comparan los IRSN con los ISRS muestran respuestas similares. Los ISRS y los IRSN funcionan bloqueando la recaptación de serotonina o noradrenalina, respectivamente, lo que aumenta los niveles sinápticos de 5-HT (es decir, serotonina) en la sinapsis. Esto inicia una cascada de efectos descendentes sobre otros neurotransmisores, segundos mensajeros y genes tempranos inmediatos, que finalmente producen cambios neuroquímicos a largo plazo en el cerebro (Krishnan & # x00026 Nestler, 2008).

Los ISRS son eficaces para una amplia gama de trastornos psiquiátricos (p. Ej., Depresión mayor, trastorno disfórico premenstrual y trastornos alimentarios), tienen pocos efectos secundarios y un bajo potencial de abuso; también son igualmente eficaces, más seguros en caso de sobredosis y más tolerables que los antidepresivos tricíclicos más antiguos (ATC Ravindran & # x00026 Stein, 2010).

No obstante, los ISRS tienen algunos inconvenientes. Aproximadamente el 30 & # x0201350% de los pacientes experimentan efectos secundarios más leves y transitorios, más comúnmente náuseas, diarrea, dolor de cabeza, insomnio, nerviosismo o inquietud. Se cree que los pacientes ansiosos son más sensibles al nerviosismo con estos agentes, aunque esto no se ha estudiado de manera concluyente. Estos efectos pueden minimizarse comenzando con una dosis baja y aumentando la dosis gradualmente durante 2 & # x020134 semanas. Los efectos secundarios sexuales, como la disminución del interés, el rendimiento o la satisfacción sexual, también son comunes y ocurren en un tercio a la mitad de los pacientes que toman un ISRS. La disfunción eréctil y la anorgasmia a menudo se pueden mejorar con varios medicamentos, pero la reducción del interés sexual es más difícil de tratar y, a menudo, se trata de manera más eficaz con reducciones de dosis o vacaciones de medicamentos. Finalmente, los ISRS pueden interactuar metabólicamente y cambiar los niveles sanguíneos de otros medicamentos y están asociados (especialmente los medicamentos de vida media corta) con un síndrome de abstinencia que puede simular la ansiedad cuando se suspende repentinamente. Además, los ISRS se han asociado con un aumento de la ideación suicida, lo que ha provocado que la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. La evidencia detrás de esta advertencia ha sido ampliamente criticada (p. Ej., Kaizar, Greenhouse, Seltman, & # x00026 Kelleher, 2006), y muchos expertos consideran apropiado prescribir ISRS a niños con deterioro funcional grave cuando se sigue de un seguimiento cuidadoso (Ravindran & # x00026 Stein, 2010).

Los ISRS y los IRSN suelen tardar entre 2 y 6 semanas en producir una respuesta inicial & # x0201cparcial & # x0201d, que normalmente se define como una mejora de al menos un 25% en la gravedad de los síntomas desde el inicio (es decir, más allá del ruido aleatorio o las fluctuaciones naturales de los síntomas). Es posible que no se observe el beneficio completo durante otras 4 & # x020136 semanas, o incluso más (p. Ej., Montgomery, Sheehan, Meoni, Haudiquet & # x00026 Hackett, 2002). En la mayoría de los estudios, las dosis más bajas suelen ser tan efectivas como las dosis más altas (por ejemplo, Marshall, Beebe, Oldham, & # x00026 Zaninelli, 2001). Sin embargo, en el TOC, las dosis más altas se asocian con una mejor respuesta (Bloch, McGuire, Landeros-Weisenberger, Leckman, & # x00026 Pittenger, 2009). La venlafaxina, un IRSN, ha mostrado una dosis lineal y una curva de respuesta en la mayoría de los estudios con depresión y alguna evidencia es consistente con esto en los trastornos de ansiedad (Pollack et al., 2007 Rudolph et al., 1998). Además de los efectos secundarios similares a los de los ISRS, la venlafaxina se asocia con elevaciones de la presión arterial, lo que lo convierte en un problema de seguridad para los adultos mayores y las personas con problemas cardiovasculares.

Sin embargo, la falta de respuesta puede ocurrir por muchas razones, incluida una dosis o duración insuficiente del tratamiento, una mala adherencia o una verdadera resistencia al tratamiento. Esto complica el manejo clínico porque las diferentes causas de falta de respuesta generalmente indican diferentes estrategias de manejo. Los datos de pacientes con depresión y algunos datos no controlados con ansiedad sugieren que alrededor del 20% de los pacientes pueden necesitar 10 & # x0201312 semanas o más antes de responder (Tedeschini, Fava & # x00026 Papakostas, 2011). Por lo tanto, siempre se recomienda aumentar la dosis al nivel más alto tolerado para cualquier paciente con una respuesta incompleta (es decir, que no haya logrado la remisión). La falta de adherencia y las creencias sobre la medicación también pueden ser factores de falta de respuesta. Solo la mitad de los pacientes vuelven a surtir su primera receta (Mullins, Shaya, Meng, Wang, & # x00026 Bron, 2006), y muchos pacientes interrumpen sus medicamentos dentro de los primeros seis meses de tratamiento (Grilo et al., 1998 Warden et al., 2009). Los factores psicológicos, incluidas las creencias negativas acerca de los efectos nocivos percibidos, el estigma y la falta de & # x0201cbuy in & # x0201d a la justificación del tratamiento, se relacionan negativamente con la adherencia y el resultado (p. Ej., Aikens, Nease, Nau, Klinkman, & # x00026 Schwenk, 2005 Warden et al., 2009). Estos problemas se pueden abordar mediante una psicoeducación y un seguimiento cuidadosos. Claramente, la falta de respuesta al tratamiento es importante y muy idiográfica.

Existen serias dudas sobre cuánto y en quién contribuye el efecto placebo a la respuesta antidepresiva. En un metaanálisis reciente, Fournier et al. (2010) encontraron que para los pacientes con síntomas de depresión leve o moderada, la respuesta al fármaco (en comparación con el placebo) puede ser mínima o inexistente; sin embargo, para los pacientes con depresión muy grave, el beneficio de los antidepresivos sobre el placebo es sustancial. Sin embargo, un estudio reciente con una base de datos mucho más grande y completa sugiere que la gravedad inicial de la depresión no está relacionada con la respuesta a los antidepresivos (Gibbons, Hur, Brown, Davis, & # x00026 Mann, 2012). La relación entre la respuesta y la gravedad inicial también debe examinarse sistemáticamente en los trastornos de ansiedad.

La mayoría de los datos sobre las causas de la falta de respuesta al tratamiento, la respuesta y la recaída son correlacionales. Incluso los ensayos controlados aleatorios (ECA) clásicos no revelan qué causa estas clases de efectos a nivel de pacientes individuales. Los metanálisis pueden proporcionar alguna orientación a través de estimaciones de los efectos del tratamiento individual versus combinado, pero estos estudios a menudo colapsan entre ensayos que difieren en dosis, duración, algoritmos de tratamiento y otros métodos. Una vez que se identifican los subconjuntos de estudios que coinciden más estrechamente con la pregunta clínica, es posible que haya muy pocos estudios para hacer una estimación precisa.En consecuencia, los metodólogos han desarrollado un nuevo tipo de ensayo clínico, el Sequential Multiple Assignment Randomized Trial (SMART), que permite a los investigadores comparar la eficacia de secuencias de tratamiento preespecificadas completas (Oetting, Levy, Weiss, & # x00026 Murphy, 2011) . Este enfoque novedoso debe utilizarse para examinar la secuencia de tratamiento óptima para los pacientes que no responden o que no responden a los tratamientos iniciales de ansiedad. Se han desarrollado otros diseños de ensayos clínicos de etapas múltiples que permiten a los investigadores estimar la verdadera respuesta al fármaco a partir de la respuesta al placebo a nivel individual (por ejemplo, Marks, Thanaseelan, & # x00026 Pae, 2009).

2.1.2. Otros antidepresivos

Estudios extensos de los ATC muestran que tienen una eficacia similar a los ISRS para el trastorno de pánico (PD, por ejemplo, Mavissakalian, 2003) y el trastorno de ansiedad generalizada (TAG, por ejemplo, Schmitt et al., 2005). Solo un tricíclico, la clomipramina altamente serotoninérgica, funciona en el TOC (por ejemplo, Katz, DeVeaugh-Geiss, & # x00026 Landau, 1990). Los ATC son letales en caso de sobredosis y, en comparación con los ISRS, tienen un perfil de efectos secundarios notablemente más amplio, más problemático y menos tolerable, que incluye sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria, arritmia cardíaca, taquicardia, sedación, hipotensión postural, mareos. y dolor de cabeza. No obstante, los TCA pueden funcionar cuando los agentes de primera línea no lo hacen.

Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) son eficaces tanto para la EP como para el TAE y algunos expertos consideran que son opciones excelentes para los trastornos de ansiedad severos resistentes al tratamiento (por ejemplo, Bakish et al., 1995). Sin embargo, tienen el peor perfil de efectos secundarios y la mayor carga de seguridad de todos los antidepresivos. Los pacientes que toman un IMAO pueden experimentar reacciones hipertensivas peligrosas si consumen alimentos que contienen tiramina (por ejemplo, queso, cerveza y vino) o usan ciertos medicamentos (por ejemplo, meperidina, descongestionantes o bebidas energéticas que contienen efedrina o fenilpropilamina). También pueden aumentar de peso, perder el sueño y sentirse sedados durante el día mientras toman IMAO. Por lo tanto, los médicos no prescriben de forma rutinaria IMAO a sus pacientes con trastornos de ansiedad, aunque probablemente no se consideren con suficiente frecuencia en pacientes resistentes al tratamiento.

Pocos ECA doble ciego controlados con placebo han examinado la eficacia de otros antidepresivos para los trastornos de ansiedad. La mirtazapina puede ser eficaz en SAD (p. Ej., Muehlbacher et al., 2005 Schutters, Van Megen, Van Veen, Denys, & # x00026 Westenberg, 2010) y trastorno de estrés postraumático (PTSD, p. Ej., Davidson et al., 2003) nefazodona en PTSD pero no GAD (Van Ameringen et al., 2007) y trazodona en GAD (Rickels, Downing, Schweizer, & # x00026 Hassman, 1993). Finalmente, el bupropión no ha demostrado eficacia en el TEPT y la EP (Becker et al., 2007 Hertzberg, Moore, Feldman, & # x00026 Beckham, 2001), aunque a menudo se usa como antidepresivo adyuvante en los trastornos de ansiedad. También hay efectos secundarios adversos problemáticos con mirtazapina (p. Ej., Aumento de peso, somnolencia, anomalías de los lípidos y leucopenia), nefazodona (toxicidad hepática rara Aranda-Michel et al., 1999) y bupropión (p. Ej., Riesgo de convulsiones).

2.2. Benzodiazepinas

Las benzodiazepinas se unen a un sitio receptor específico en el complejo del receptor de ácido gamma-aminobutírico y receptor # x02013A (GABA & # x02013A) y facilitan los efectos inhibidores de GABA actuando sobre un canal de iones cloruro (Davidson, 1989). Inicialmente se los consideró tratamientos de primera línea para la ansiedad debido a su tolerabilidad e igual eficacia que los ATC, pero se convirtieron en opciones de segunda línea cuando quedó claro que los ISRS eran más tolerables y eficaces. Actualmente, las benzodiazepinas se usan principalmente para personas que han tenido respuestas subóptimas a los antidepresivos (por ejemplo, Simon et al., 2009).

Las benzodiazepinas también se utilizan por sus potentes efectos a corto plazo (p. Ej., Volar en un avión) o para ayudar a reducir la ansiedad durante las primeras semanas de un antidepresivo cuando aún no se han producido efectos ansiolíticos (Goddard et al., 2001). Estos usos son atractivos para el paciente, pero no siempre deseables, ya que pueden reforzar la toma de píldoras, servir como una señal de seguridad que socava la autoeficacia (Westra, Stewart, & # x00026 Conrad, 2002) y se incorporan a la respuesta condicionada al miedo. . Estas preocupaciones se agravan cuando las benzodiazepinas se toman según sea necesario. El uso según sea necesario vincula la toma de píldoras con una rápida reducción de la ansiedad, reforzando poderosamente la evitación en situaciones que provocan ansiedad y fomentando la dependencia a largo plazo del fármaco. Esta puede ser una de las razones por las que las benzodiazepinas se han asociado con una respuesta reducida a la terapia cognitivo-conductual (p. Ej., Watanabe, Churchill, & # x00026 Furukawa, 2007). Sin embargo, para individuos seleccionados con ansiedad residual significativa después del tratamiento con antidepresivos, estos agentes pueden ayudar a lograr la remisión total de los síntomas.

El uso crónico de benzodiazepinas se asocia con dependencia fisiológica, deterioro cognitivo y psicomotor a corto plazo y ansiedad de rebote tras la interrupción. Los pacientes con antecedentes de abuso de sustancias tienen un mayor riesgo de abusar de las benzodiazepinas. Cuando esté clínicamente indicado, las benzodiazepinas pueden disminuirse gradualmente y eventualmente suspenderse durante un período de varios meses mientras se inicia otro medicamento o TCC (Otto et al., 2010).

2.3. Anticonvulsivos de los canales de calcio alfa & # x02013delta

La clase de anticonvulsivos de los canales de calcio alfa y # x02013delta, que incluyen tanto la gabapentina como el agente más nuevo pregabalina, reducen ampliamente la excitabilidad neuronal y se asemejan a las benzodiazepinas en su capacidad para alterar el equilibrio entre la actividad neuronal inhibidora y excitadora. También similares a las benzodiazepinas, estos fármacos tienen un inicio de acción rápido y son superiores al placebo en GAD (Feltner et al., 2008) y SAD (Feltner, Liu-Dumaw, Schweizer, & # x00026 Bielski, 2011). La evidencia metaanalítica sugiere que la pregabalina puede incluso reducir los síntomas depresivos que concurren con el TAG (Stein, Baldwin, Baldinetti, & # x00026 Mandel, 2008). Estas drogas tienen menos problemas de abuso, tolerancia y abstinencia que las benzodiacepinas y, de hecho, se han utilizado como tratamientos tanto para el alcohol (Furieri & # x00026 Nakamura-Palacios, 2007) como para la dependencia de estimulantes (Urschel, Hanselka, & # x00026 Baron, 2011). ).

2.4. Betabloqueantes y azapironas

Los betabloqueantes y las azapironas tienen incluso menos usos. Se han recetado betabloqueantes como agentes de dosis única para la ansiedad relacionada con el desempeño (p. Ej., Músico en una audición crítica James, Burgoyne, & # x00026 Savage, 1983) porque pueden reducir los síntomas físicos periféricos (p. Ej., Palpitaciones y temblores de manos) de ansiedad en 30 & # x0201360 min, sin embargo, no afectan los síntomas cognitivos y emocionales de la ansiedad. Las azapironas se unen al 5-HT1A receptor y se cree que alteran el control de la velocidad de activación de las neuronas serotoninérgicas. Por lo general, tardan 2 & # x020134 semanas en surtir efecto, generalmente son bien tolerados y carecen de los problemas de dependencia de las benzodiazepinas. Sin embargo, el TAG es el único trastorno de ansiedad en el que las azapironas han demostrado su eficacia de forma constante (Davidson, DuPont, Hedges & # x00026 Haskins, 1999). Debido a que el TAG a menudo incluye un componente de depresión, los medicamentos antidepresivos son la opción de tratamiento más lógica (Ravindran & # x00026 Stein, 2010).

2.5. Enfoque de la falta de respuesta inicial

Muchos pacientes con trastornos de ansiedad no responden completamente al tratamiento inicial. En este punto, los prescriptores a menudo combinan un antidepresivo con un fármaco ansiolítico eficaz que tiene un mecanismo de acción diferente, como una benzodiazepina u otro tipo de antidepresivo (el llamado tratamiento de & # x0201ccombinación & # x0201d). Por lo general, cambiarán a un nuevo agente si los síntomas no disminuyen en un 25% dentro de las 6 semanas y agregarán un agente diferente si los síntomas no remiten por completo dentro de las 12 semanas. Otro enfoque, conocido como & # x0201caugmentation, & # x0201d se refiere a agregar un tratamiento que no necesariamente se sabe que es efectivo por sí mismo, pero que mejora la respuesta al otro fármaco (p. Ej., La adición de un medicamento antipsicótico atípico como risperidona, olanzapina o quetiapina).

Muy pocos estudios han evaluado empíricamente la eficacia de las estrategias de combinación o aumento en los trastornos de ansiedad. Estos estudios requieren muestras de gran tamaño. En la depresión, el ensayo STAR * D (Rush, 2007) examinó sistemáticamente varias estrategias complementarias después de la falta de respuesta al citalopram an (ISRS). La adición de terapia cognitiva o medicación, utilizando otro antidepresivo, bupropión de liberación sostenida o estrategias de venlafaxina de liberación prolongada, fue generalmente eficaz para la falta de respuesta inicial (Thase et al., 2007). Las estrategias de aumento que utilizan la hormona tiroidea y el litio fueron eficaces en las etapas posteriores del tratamiento, pero estos agentes nunca se han utilizado para los trastornos de ansiedad refractarios. No se ha realizado un estudio de escala similar en los trastornos de ansiedad.

Para los casos graves de ansiedad resistentes al tratamiento, se ha demostrado que la intensificación del antidepresivo con un antipsicótico atípico (p. Ej., Risperidona y quetiapina) es eficaz. Esta estrategia parece ser eficaz para el TOC (Ipser et al., 2006 Komossa et al., 2010). Hay varios estudios pequeños de aumento en TAG, pero no hay evidencia controlada de EP o SAD. Recientemente, pequeños estudios que apoyan este uso para el TEPT han sido cuestionados por un gran ECA que muestra que el aumento con risperidona no confiere ninguna ventaja adicional (Krystal et al., 2011).

Algunos antipsicóticos se han utilizado como monoterapia para los trastornos de ansiedad. Una revisión Cochrane reciente respalda la eficacia única de la quetiapina como monoterapia en el TAG (Depping, Komossa, Kissling, & # x00026 Leucht, 2010). Sin embargo, recientemente se le negó la aprobación de la FDA a la quetiapina para el TAG, presumiblemente debido a su perfil de efectos secundarios riesgosos (p. Ej., Anomalías en los lípidos, aumento de peso e intolerancia a la glucosa) y la preocupación de que se use ampliamente en la atención primaria sin una consideración cuidadosa de estrategias ansiolíticas alternativas. . También existen preocupaciones similares para otros antipsicóticos, que pueden producir efectos secundarios graves y, a menudo, requieren un control cuidadoso. Es probable que estos riesgos superen los modestos beneficios en eficacia, aunque la monoterapia antipsicótica puede ser útil y eficaz para algunos pacientes.

2.6. Farmacoterapia en combinación con psicoterapia.

Los pacientes con trastornos de ansiedad prefieren la psicoterapia a los medicamentos psicotrópicos (Barlow, 2004) pero es más probable que reciban primero los medicamentos psicotrópicos (Wang et al., 2005). Ha habido cierto interés en agregar intervenciones cognitivo-conductuales al tratamiento existente con antidepresivos o benzodiazepinas pero, con la posible excepción de la EP (Bandelow, Seidler-Brandler, Becker, Wedekind, & # x00026 R & # x000fcther, 2007 Otto, Smits, & # x00026 Reese, 2005), este enfoque no ha producido fuertes efectos aditivos. Estos resultados han llevado a algunos investigadores a concluir que el tratamiento combinado no debe considerarse un enfoque de primera línea (Otto et al., 2005) y debe reservarse para pacientes con ansiedad severa que requieren medicación (Zwanzger, Diemer, & # x00026 Jabs, 2008). Sin embargo, los datos limitados no han demostrado la eficacia para agregar medicación a la TCC (Simon et al., 2008) o la TCC a la medicación (Simon et al., 2009) en pacientes con trastornos de ansiedad refractarios.

2.7. Resumen

Como se revisa en la Tabla 1, los ISRS, y posiblemente los IRSN, son los tratamientos de primera línea para la mayoría de los trastornos de ansiedad. Sin embargo, los pacientes a menudo muestran una respuesta parcial o no, lo que provoca un cambio en la medicación actual o la adición de una nueva. Desafortunadamente, la literatura empírica sobre estas estrategias de aumento aún está en su infancia. La atención clínica en estos casos se guía más por ensayo y error, utilizando principios amplios derivados empíricamente. Las innovaciones en el diseño de ensayos clínicos deberían permitir futuras investigaciones para examinar la eficacia de múltiples estrategias para el tratamiento de la falta de respuesta.

Tabla 1

No psiquiatras & # x02019 guía de intervenciones de farmacoterapia para los trastornos de ansiedad.

SPTrastorno de estrés postraumáticoPDTRISTEGADTOC
Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) 11111 a
Cambiar a diferentes ISRS o IRSN 22222
Aumento con ISRS o IRSN adicionales 33333
Otros antidepresivos (IMAO, otros) c 43324
Antidepresivos tricíclicos 32331 b
Aumento con antipsicóticos atípicos 44444
Anticonvulsivos 444
Azapironas 3
Bloqueadores beta2 3
Benzodiazepinas2 334

Nota: 1 = Intervención de primera línea: múltiples ensayos controlados aleatorios (ECA) que muestran eficacia.

2 = Intervención secundaria: a menudo se utiliza como una intervención para la no respuesta o respuesta parcial de la intervención de primera línea, con algunos ECA que muestran eficacia, aunque las pruebas pueden ser mixtas.

3 o 4 = Intervención alternativa después de intervenciones de primera y segunda línea, a menudo con menos apoyo de ECA o un perfil de efectos secundarios más significativo.

SP = fobia específica PTSD = trastorno de estrés postraumático PD = trastorno de pánico SAD = trastorno de ansiedad social GAD = trastorno de ansiedad generalizada TOC = trastorno obsesivo & # x02013 compulsivo IRSN = inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina IMAO = inhibidor de la monoaminooxidasa.


Discusión

En este gran estudio observacional, que incluyó a más de 160.000 pacientes con trastorno depresivo tratados con antidepresivos, el uso reciente a largo plazo de antidepresivos en dosis diarias moderadas a altas se asoció con un aumento del 84% en el riesgo de diabetes. Esta asociación estuvo presente tanto para los antidepresivos tricíclicos como para los ISRS. El tratamiento con antidepresivos durante períodos más cortos o con dosis diarias más bajas no se asoció con un mayor riesgo. El uso reciente de otros antidepresivos se asoció con un aumento del 80% en el riesgo de diabetes; sin embargo, no se pudo detectar un efecto de dosis o duración, probablemente debido al número bastante bajo de casos expuestos y sujetos de comparación.

Nuestros resultados están respaldados por datos publicados recientemente del ensayo aleatorizado del Programa de Prevención de la Diabetes, que investigó la diabetes de reciente desarrollo en pacientes con alto riesgo de diabetes que recibieron el fármaco antidiabético metformina, una intervención en el estilo de vida o un placebo (14). El uso continuo de antidepresivos durante una duración promedio del estudio de 3,2 años se asoció con un mayor riesgo de diabetes de 2,60 (IC del 95% = 1,37 a 4,94) en el grupo de placebo y de 3,39 (IC del 95% = 1,61 a 7,13) en el grupo de intervención en el estilo de vida . El uso intermitente de antidepresivos aumentó de manera similar el riesgo de diabetes en ambos brazos de tratamiento. No se observó un aumento del riesgo en el grupo de metformina del estudio, posiblemente debido a la pérdida de peso en lugar del aumento de peso con metformina (20). La metformina también atenuó el efecto de otros factores de riesgo de diabetes, como el IMC inicial (21).

Los estudios observacionales han producido datos contradictorios sobre el riesgo de diabetes en usuarios de antidepresivos. Knol y col. (15), utilizando datos de prescripción de la base de datos PHARMO, no identificó un mayor riesgo de diabetes en los usuarios de antidepresivos. Su estudio tuvo varias limitaciones. A diferencia de nuestro estudio, carecían de información sobre el IMC, los factores del estilo de vida y la indicación de tratamiento antidepresivo, por lo que no pudieron ajustar estos factores en el análisis estadístico. Su estudio incluyó solo a pacientes con tratamiento antidiabético como casos de diabetes, mientras que también incluimos a pacientes diagnosticados de diabetes que aún no habían recibido tratamiento antidiabético. A diferencia de nuestro estudio, que incluyó pacientes con nuevo uso de antidepresivos, Knol et al. también incluyó a pacientes con uso frecuente, por lo que posiblemente sobrerrepresentaron a los pacientes que toleran bien el tratamiento con antidepresivos. Tampoco consideraron la duración o la dosis del tratamiento antidepresivo, que fue lo más importante en nuestro análisis.

Algunos otros estudios observacionales sugieren una asociación entre los antidepresivos y la diabetes. Brown y col. (16) informaron de un mayor riesgo de diabetes en usuarios concurrentes de antidepresivos tricíclicos e ISRS en comparación con los que tomaban tricíclicos solos. En nuestro estudio no fue posible realizar un análisis similar del uso combinado, ya que excluimos a los usuarios de más de un antidepresivo para asegurar categorías de exposición pura. En una encuesta de salud transversal noruega, se encontró que los ISRS estaban asociados con la obesidad abdominal y la hipercolesterinemia, y se observó una tendencia hacia una asociación con la diabetes (22). Un análisis de informes espontáneos de reacciones adversas a medicamentos registrados en la base de datos de reacciones adversas a medicamentos de la Organización Mundial de la Salud mostró un aumento de las probabilidades de informes de hiperglucemia e hipoglucemia asociadas con el uso de antidepresivos (23). La asociación de hiperglucemia fue más pronunciada después de más de 1 año de uso de antidepresivos. De manera similar, observamos un aumento en el riesgo de diabetes solo con el uso prolongado de antidepresivos.

¿Cuáles son los posibles mecanismos de la asociación observada? El aumento de peso es un efecto secundario común en el tratamiento a corto y largo plazo con antidepresivos tricíclicos y ya se describió en la década de 1970 (24, 25). Un aumento de peso rápido inicial es seguido por un aumento menor pero continuo a un ritmo constante (26). Hay datos contradictorios sobre la cuestión de si los antidepresivos tricíclicos individuales difieren en el potencial de causar aumento de peso. Si bien algunos estudios indicaron un mayor aumento de peso con amitriptilina que con otros antidepresivos tricíclicos (27, 28), otros no (29, 30). Observamos un mayor riesgo de diabetes solo con el uso prolongado de amitriptilina. Las estimaciones de riesgo para el uso a largo plazo de clomipramina, nortriptilina y trimipramina también se elevaron más del doble, pero no alcanzaron significación estadística, probablemente debido al bajo número de casos y sujetos de comparación expuestos a estos fármacos.

Los cambios de peso asociados con el tratamiento con ISRS son complejos. Existe evidencia de un peso estable inicial o incluso una pérdida de peso con el uso de ISRS seguido de un aumento de peso si se usan durante períodos más prolongados (31, 32). Algunos estudios han sugerido diferencias en el potencial de los ISRS individuales para causar aumento de peso. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 6 meses de duración de la terapia de continuación con ISRS, el aumento de peso se informó con más frecuencia en los pacientes tratados con paroxetina que en los tratados con sertralina (33,1% versus 20,2%, p & lt0,05) (33). Otro ensayo aleatorizado también informó el mayor aumento de peso con paroxetina en comparación con sertralina o fluoxetina (34). Esto corresponde a nuestro hallazgo de un aumento de cuatro veces en el riesgo de diabetes asociado con el tratamiento a largo plazo con paroxetina en dosis diarias superiores a 20 mg / día, pero no con el uso a largo plazo de fluoxetina, citalopram o sertralina.Nuestro hallazgo de un mayor riesgo con fluvoxamina, que no se ha informado que cause un aumento de peso marcado, se basó en cuatro sujetos de casos expuestos y dos sujetos de comparación y, por lo tanto, debe interpretarse con precaución.

Del grupo heterogéneo de otros antidepresivos, observamos un mayor riesgo de diabetes asociado con el uso reciente a largo plazo de venlafaxina. Hay datos contradictorios sobre los cambios de peso asociados con el tratamiento con venlafaxina. Si bien algunos estudios no informaron aumento de peso (35) o incluso pérdida de peso (36, 37), otros encontraron aumento de peso con dosis más altas de venlafaxina (38) o al menos reversión de la pérdida de peso inicial durante el tratamiento a largo plazo (39). La información de prescripción de venlafaxina aborda la pérdida de peso como un efecto adverso potencial, pero también menciona el aumento de peso como un efecto adverso frecuente (40). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el riesgo observado de diabetes asociado con el uso prolongado de venlafaxina se basó en ocho sujetos de casos expuestos y 10 sujetos de comparación expuestos.

Otros mecanismos más allá del aumento de peso pueden tener un papel en el aumento del riesgo de diabetes asociado con los antidepresivos. Es interesante a este respecto que en el ensayo del Programa de Prevención de la Diabetes el aumento del riesgo de diabetes en los usuarios de antidepresivos se mantuvo significativamente elevado incluso después del ajuste por el aumento observado en el peso corporal (14). Por tanto, pueden influir otros mecanismos, como los efectos hiperglucémicos de la actividad noradrenérgica de los antidepresivos.

¿Podrían nuestros resultados explicarse por el hecho de que la depresión en sí misma y no el tratamiento con medicamentos antidepresivos aumenta el riesgo de diabetes? Se ha informado que los pacientes con depresión tienen un aumento del 35% en el riesgo de desarrollar diabetes en comparación con las personas no deprimidas (15). Se desconocen las razones subyacentes de esta asociación. Se podría argumentar que los pacientes tratados con antidepresivos durante & gt24 meses son un subgrupo especial con un mayor riesgo de diabetes solo debido a su trastorno depresivo activo. Hay varias razones por las que esta explicación es bastante improbable. Primero, uno esperaría ver mayores riesgos con la mayoría de los antidepresivos individuales usados ​​durante & gt24 meses si el aumento de diabetes fuera causado por la depresión y no por el medicamento. Por el contrario, nuestros resultados indican que los antidepresivos difieren con respecto a su potencial diabetogénico. En segundo lugar, en el Programa de Prevención de la Diabetes, las puntuaciones elevadas del Inventario de Depresión de Beck al inicio del estudio no se asociaron con un mayor riesgo de diabetes, pero el uso de antidepresivos sí (14). En tercer lugar, en nuestro estudio, todos los miembros de la cohorte fueron tratados con un solo antidepresivo durante todo el período de seguimiento. Una alta proporción de usuarios a largo plazo probablemente respondió al tratamiento, ya que de lo contrario se habría indicado un cambio a otro antidepresivo. En cuarto lugar, en un análisis exploratorio que utilizó el número de días con un diagnóstico de depresión en el año anterior a la fecha índice como un indicador de la gravedad de la depresión, no hubo indicios de una mayor gravedad en los usuarios a largo plazo. La inclusión de esta variable proxy en los modelos multivariados no afectó nuestros principales hallazgos.

Uno de los puntos fuertes de nuestro estudio es que toda la información se registró de forma prospectiva, por lo que se puede descartar el sesgo de recuerdo. El sesgo de selección en la elección de los sujetos de comparación es poco probable porque el estudio se diseñó como un estudio de casos y controles anidado en una cohorte definida de usuarios de antidepresivos, proporcionando tanto sujetos de caso como de comparación. Incluimos solo pacientes deprimidos para excluir otras indicaciones para el uso de antidepresivos y asegurar una población de estudio más homogénea. Excluimos a los usuarios frecuentes de antidepresivos para evitar la sobrerrepresentación de pacientes que toleraron bien el tratamiento con antidepresivos (sesgo de "disminución de susceptibles"). Mediante el diseño del estudio, nos aseguramos de que todos los pacientes estuvieran expuestos a un solo antidepresivo durante todo el período de seguimiento.

También deben considerarse algunas limitaciones de nuestro estudio. En primer lugar, debido al criterio del nuevo usuario en el diseño de nuestro estudio, no fue posible investigar los antidepresivos de segunda línea, como los inhibidores de la MAO. En segundo lugar, el aumento de peso durante el seguimiento no se registró de forma sistemática, por lo que no fue posible analizar este factor. En tercer lugar, los antidepresivos que causan un aumento de peso inicial masivo podrían haberse retirado antes de que se desarrollara la diabetes. Para estos medicamentos, podríamos haber subestimado los verdaderos riesgos. En cuarto lugar, debido al carácter naturalista de la GPRD, el ajuste por la gravedad de la depresión se limitó a un análisis que consideraba un indicador de la gravedad de la depresión que podría no haber eliminado toda la confusión residual de esta posible fuente de sesgo. Si los medicamentos se prescribieran principalmente a pacientes con depresión atípica, podríamos haber sobrestimado el riesgo asociado con estos medicamentos. Esto podría aplicarse, por ejemplo, a la venlafaxina, que se ha informado que está asociada con la pérdida de peso inicial en ensayos clínicos. Finalmente, debido a que usamos la base de datos GPRD, pudimos considerar solo las prescripciones ambulatorias y no teníamos información sobre la medicación intrahospitalaria.

Presentado en parte en la 23a Conferencia Internacional sobre Farmacoepidemiología y Gestión de Riesgos Terapéuticos, Ciudad de Quebec, Canadá, 19 al 22 de agosto de 2007. Recibido el 21 de julio de 2008 Revisión recibida el 7 de noviembre de 2008 aceptado el 17 de diciembre de 2008 (doi: 10.1176 /appi.ajp.2008.08071065). Desde el Instituto de Investigación en Prevención y Medicina Social de Bremen, Bremen, Alemania, el Instituto de Farmacología Clínica y Toxicología, y el Instituto de Medicina Social, Epidemiología y Economía de la Salud, Charité-Universitaetsmedizin, Berlín, Departamento de Epidemiología, Bioestadística y Salud Ocupacional , Facultad de Medicina, Universidad McGill, Montreal y la División de Epidemiología Clínica, Royal Victoria Hospital, Montreal. Envíe la correspondencia y las solicitudes de reimpresión al Dr. Andersohn, Instituto de Medicina Social, Epidemiología y Economía de la Salud, Charité-Universitaetsmedizin Berlin, 10098 Berlín, Alemania [email & # 160protected] (e-mail).

El Dr. Andersohn informa que no hay intereses en competencia. El Dr. Schade ha recibido una subvención de Schering AG. La Dra. Suissa ha recibido subvenciones del Instituto Canadiense de Investigación en Salud, AstraZeneca Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, Organon y Wyeth, honorarios por consultoría de Bristol-Myers Squibb, Merck, GlaxoSmithKline y Bayer Schering Pharma AG, y honorarios por conferencias de Boehringer Ingelheim y Pfizer. El Dr. Garbe ha recibido honorarios por consultoría de Byk-Gulden y honorarios por consultoría y una subvención sin restricciones de Bayer Schering Pharma AG para la adquisición de acceso a la base de datos de investigación de práctica general del Reino Unido.

Apoyado en parte por una subvención de la Fundación Canadiense para la Innovación y los Institutos Canadienses de Investigación en Salud y una subvención sin restricciones de Bayer Schering Pharma AG para la adquisición de bases de datos. Las fuentes de financiación no participaron en el diseño, realización, análisis o publicación del estudio.

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Examen psicofarmacológico 3

Primero fue fluoxetien (Prozac)
-Cinco más eventualmente comercializados
-no necesariamente más eficaz pero tiene un mejor perfil de toxicidad o efectos secundarios
-la disponibilidad no ha reducido el número de pacientes resistentes al tratamiento

Psicoestimulantes clínicamente similares (anfetaminas) pero con menor probabilidad de abuso. Sin efecto sobre SE, por lo que ninguno de esos efectos secundarios

Varían en el grado en que bloquean otros neurotransmisores (Prozac es menos selectivo y Celexa es más selectivo)

No bloquee los receptores postsinápticos.

El aumento de 5HT en la hendidura afecta a todos los receptores 5HT, que es la base de los efectos secundarios
-5HT1 es responsable de los efectos terapéuticos
-5HT2 es responsable de los efectos secundarios

Sin AChR o efectos histamínicos no mortales en sobredosis

conduce a un conjunto de respuestas, caracterizado por alteraciones cognitivas (desorden, confusión, etc.), agitación conductual, disfunción del sistema nervioso autónomo (fiebre, escalofríos, etc.) y alteraciones neuromusculares. También se han informado alucinaciones visuales

Refleja el exceso de serotoína en los receptores 5HT2 (sitio de acción de las drogas psicidélicas como el LSD)

Los efectos secundarios de la serotoinina pueden ser más intensos debido a una mayor especificidad

La mayoría se asocia con el síndrome serotoninérgico y otros efectos secundarios nueva aparición de precipitación de psicosis

Eficacia comparable de la imipramina con TCA, pero menos efectos secundarios graves y mejor cumplimiento por parte del paciente

Dosis mayores asociadas con irregularidades en el ECG, convulsiones y muertes raras

Menor efecto sobre las enzimas hepáticas, bueno para múltiples fármacos

Los efectos adversos se asemejan a los de otros ISRS

Isómero óptico terapéuticamente activo de Celexa

Otros han mirado a esto

La acción más fuerte es el bloqueo de 5HT2, pero también inhibe la recaptación de 5HT y NE

Bloquea los heteroreceptores adrenérgicos ubicados en las terminales de las neuronas liberadoras de 5HT (normalmente inhiben la liberación de 5HT, por lo que el bloqueo aumenta)

El aumento de la liberación de SE simula solo los receptores 5HT1 porque la mritazepina bloquea 2 y 3

El bupropión (Wellbutrin) es un inhibidor de la recaptación de dopamina y noradrenalina. También se utiliza como fármaco anticraving (Zyban) para el tratamiento de la dependencia de la nicotina.

Se muestran notables efectos a corto plazo protróficos.

El estrés está asociado con la depresión, se debe hacer un esfuerzo para manipular el eje HPA

El fenobarbitol se introdujo como fármaco sedante, el primero en su clase de barbitúricos, gran margen de seguridad.

Se hicieron intentos para mitigar los efectos secundarios. Se introdujeron el meprobamato (Equanil) y el carisoprodol (Soma), pero su seguridad era aproximadamente la misma.

Barbitúricos: pentabarbitol, fenobarbitol
Se han desarrollado sedantes-hipnóticos no barbitúricos, no se utilizan (es decir, los Quaaludes son ilegales)

Benzodiazepinas, no lípidos solubles

Agonista del receptor de benzodiazepina no benzodiazepina: se une al sitio del receptor de benzo, pero no químicamente al benzo (medicamentos Z)

Bicuculine es un agonista competitivo que se une de forma reversible al sitio GABA.

La actividad hipofuncional del receptor GABA-A podría sensibilizar la amígdala a la respuesta ansiogénica a señales que de otro modo no serían estresantes

Inhibir la síntesis de proteínas que serían necesarias para crear una memoria a largo plazo.

Los de acción corta son extremadamente solubles en lípidos, atraviesan la BHE rápidamente e inducen el sueño en segundos por vía intravenosa.

Se suprime el sueño REM. Inhibición cognitiva.

La combinación de barbitúricos y alcohol es especialmente mala

Estimular la síntesis de enzimas metabólicas en el hígado, produciendo tolerancia (necesita más)

La abstinencia de altas dosis de barbitúricos puede provocar alucinaciones, inquietud, etc.

Sin ventajas como los barbitúricos

Meprobamato (Equanil, Miltown) - farmacológicamente comparable

Carisoprodol (Soma) precursor del meprobamato, que es una forma activa

Quaalude (metacualona) - droga popular para la violación en una cita

Hidrato de cloral (Noctec): derivado de EtOH para la violación en una cita

Paraldehído: polímero de acetaldehído utilizado para tratar DT y abstinencia de alcohol (delerium tremens)

Verdadero efecto ansiolítico en contraposición al sedante

Todos son agonistas de GABA (aumentan el flujo de cloruro): moduladores alostéricos que aumentan la unión de GABA al sitio de unión del receptor GABA-A

Cualquier fármaco que active el receptor de benzodiazepinas.

Por lo general, los productos farmacológicamente inactivos se metabolizan y luego se excretan en la orina, varios metabolizados a intermedios farmacológicamente activos.

Demencia: depresivo, aumento de las tasas de caída, descoordinación motora

Terapias cognitivo-conductuales complicadas, demencia

Rebote que aumenta la ansiedad y el insomnio complican la abstinencia

& quot; Adicción & quot; caracterizado por dependencia física y psicológica - problema en pacientes con problemas de abuso de alcohol y sustancias

Afectar el rendimiento de conducción en el mundo real

Agentes únicos no útiles para el tratamiento de la depresión comórbida. Puede empeorar el dolor chínico.

Amnesia anterógrada intencional

Ataques de pánico y tratamientos no especificados que pueden acompañar a otros trastornos psicológicos.

Recetados como fármacos hipnóticos destinados al tratamiento del insomnio pueden producir grandes comportamientos amnésicos

El uso limitado como anticonvusantes complica las terapias cognitivo-conductuales

Zaleplon (Sonata) - vida media muy corta (& lt1 h) no adictivo

Eszopiclona (Lunesta): similar al zolpidem y las BZ tradicionales, con una vida media prolongada de 5 a 7 horas, mayor riesgo de sedación al día siguiente

Los consumidores tienden a ser mujeres mayores, los abusadores tienden a ser consumidores de drogas masculinos más jóvenes (aumentan y se vuelven dependientes)

Inhalados están sujetos a abuso (óxido nitroso)

Involucrado en el agonismo de GABA: barbitúricos de acción corta, no barbitúricos

También induce analgesia y alucinaciones psicodélicas.

No reduce la presión arterial importante para pacientes quirúrgicos críticamente enfermos

La melatonina está regulada por la glándula pineal en un ciclo de 24 horas, con niveles que aumentan hacia la hora de acostarse.

Agonista selectivo débil de 5-HT1A, aprobado para el uso de GAD

Ansiolítico y antidepresivo

Trastornos bipolares, explosivos del comportamiento, abstinencia de alcohol y antojos, ciertos estados de dolor

Los barbitúricos fueron los primeros fármacos antiepelepticos, que ahora se utilizan con poca frecuencia.

Benzodiazepinas: diazepam, loranzepam
BZRA no benzodiazipínicos: Zolepidem, Zalepon

Anestésicos generales: óxido nitroso, halotano, ketamina

Implica episodios maníacos y depresivos que pueden ser leves / moderados o graves.

Alta tasa de letalidad (el 19% tiene éxito en el suicidio)

El inicio ocurre más rápidamente y más temprano, retraso psicomotor

& quotSíntomas vegetativos invertidos & quot

Abuso de sustancias, TDAH, ansiedad (TOC / pánico), control de impulsos

100% concordante con los trastornos del eje 1
El éxito con uno ayuda al otro

Niveles elevados relacionados con el aumento del volumen de materia gris

Rango terapéutico estrecho (necesita un seguimiento cuidadoso)

Algunos tienen reacciones adversas

Aclaramiento renal reducido
Trastorno cerebral orgánico
Vómitos, diarrea
Diuréticos
Baja ingesta de sodio, alta excreción.
Las variaciones de la ingesta de NA afectarán la retención de Li

Leve: apático, náuseas, dificultad para respirar, diarrea, temblor grueso

Desarrollado originalmente como anticonvulsivos, analgésicos importantes

Se utiliza para BD, recaída, desintoxicación, descontrol conductual

Superposición significativa con antipsicóticos aticos

pueden haber sido intentos de automedicación para aliviar los síntomas

Menos enfermo: monoterapia con litio / valproato o antipsicótico (olanzapina)

Episodios depresivos: primer uso de litio / lamotragina (estabilizador del estado de ánimo anticonvulsivo)

Agregar un estabilizador del estado de ánimo aumenta el riesgo de cambio maníaco

El bupropión tiene el menor riesgo con venlafaxina como el mayor

Manía aguda / mixta
-Li, valproato, carbamazepina, haloperidol (FGA), nueva generación

Profilaxis de estabilizaciones del estado de ánimo
-Litio, lamotrigina, valproato

Probablemente menos eficaz que Li, pero superior en combinación

Menos udes debido a los efectos secundarios graves y la disponibilidad de otros medicamentos.
Induce su propio metabolismo

Inactiva los canales de sodio sensibles al voltaje (la eficacia tarda más debido al segundo sistema de mensajería)

Trastornos de la sangre: leucopenia (también conocida como leucocitopenia o leucopenia) disminución del número de glóbulos blancos, aumento del riesgo de infección
Agranulocitos: autoinducción de enzimas P450
Hipoatremia (distribución de electrolitos cuando los niveles de Na son demasiado bajos)

CBZ oxidado a CBZ-epóxido, responsable de muchos efectos secundarios

Análogo de CBZ - 'profármaco' inactivo que el hígado convierte en especies activas

No induce las enzimas hepáticas ni produce interacciones farmacológicas que el CBZ

Cansancio, dolores de cabeza, mareos, etc.

Se une e inhibe la transaminasa GABA, que descompone el GABA (aumenta el GABA disponible)

Puede inhibir la recaptación de GABA y los potenciales de acción de Na + pueden afectar la transcripción de genes

Tasa de respuesta del 70% en pacientes resistentes al litio

Malestar gastrointestinal aumento de peso, signos hepáticos, termorresistencia, sedación, caída del cabello

Aumente el riesgo de síndrome de ovario boliquístico (SOP): irregularidades menstrales, etc.

Teratogenicidad: defectos neurales que incluyen bífida espinal en el primer trimestre

Consumo reducido, sin diferencias en los síntomas maníacos / depesivos

Efectivo en trastorno bipolar, trastorno de estrés postraumático, trastorno esquizoafectivo

Vida media 36 horas, bien absorbido.

Inhibe la recaída del glutamato, antiepiléptico, antianico y analgésico

& quot más activador & quot; por lo tanto, útil en la depresión bipolar y el ciclo rápido - antidepresivo

Anticonvulsivos y antimaníacos efectivos: el 50% de los pacientes bipolares mejorarán con él

Mayor disfunción cognitiva que con gabapentina o lamotrigina

Irritabilidad, hormigueo, ansiedad, depresión.

Eficacia similar al valproato, más caro.

Los antipsicóticos atípicos se utilizan cada vez más. La cloapina es más antimaníaca que antidepresiva

La risperidona es más antidepresivo que antimaníaco, puede agravar la manía.

○ Ácido valproico (Depakene)
○ Carbamazepina (Tegretol)
○ Gabapentina (Neurotina) y Lamotrigina (Lamictal)
○ Topiramato (Topamax)
Oxcarbazepina (Trileptal)

La potencia antimaníaca se correlacionó positivamente con la afinidad por los receptores D3 (respalda la hipótesis del bloqueo dopamante de la acción antimaníaca)


Contenido

La amitriptilina está indicada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y el dolor neuropático y para la prevención de la migraña y la cefalea tensional crónica. Puede usarse para el tratamiento de la enuresis nocturna en niños mayores de 6 años después de que otros tratamientos hayan fallado. [10]

Depresión Editar

La amitriptilina es eficaz para la depresión, [21] pero rara vez se utiliza como antidepresivo de primera línea debido a su mayor toxicidad en caso de sobredosis y, en general, a una tolerabilidad más pobre. [22] Se puede probar para la depresión como terapia de segunda línea, después del fracaso de otros tratamientos. [11] Para la depresión adolescente resistente al tratamiento [23] o para la depresión relacionada con el cáncer [24], la amitriptilina no es mejor que el placebo. A veces se utiliza para el tratamiento de la depresión en la enfermedad de Parkinson, [25] pero faltan pruebas que lo respalden. [26]

Dolor Editar

La amitriptilina alivia la neuropatía diabética dolorosa. Es recomendado por una variedad de pautas como tratamiento de primera o segunda línea. [12] Es tan eficaz para esta indicación como la gabapentina o la pregabalina, pero se tolera menos. [27]

Las dosis bajas de amitriptilina mejoran moderadamente los trastornos del sueño y reducen el dolor y la fatiga asociados con la fibromialgia. [28] Se recomienda para la fibromialgia acompañada de depresión por la Asociación de Sociedades Médicas Científicas en Alemania [28] y como una opción de segunda línea para la fibromialgia, siendo el ejercicio la opción de primera línea, por la Liga Europea Contra el Reumatismo. [13] Las combinaciones de amitriptilina y fluoxetina o melatonina pueden reducir el dolor de la fibromialgia mejor que cualquiera de los medicamentos solos. [29]

Existe alguna evidencia (de baja calidad) de que la amitriptilina puede reducir el dolor en pacientes con cáncer. Se recomienda solo como terapia de segunda línea para el dolor neuropático o neuropático mixto no inducido por quimioterapia, si los opioides no proporcionaron el efecto deseado. [30]

Existe evidencia moderada a favor del uso de amitriptilina para el dolor facial atípico. [31] La amitriptilina es ineficaz para la neuropatía asociada al VIH. [27]

Dolor de cabeza Editar

La amitriptilina probablemente sea eficaz para la prevención de la migraña periódica en adultos. La amitriptilina es similar en eficacia a la venlafaxina y al topiramato, pero conlleva una mayor carga de efectos adversos que el topiramato. [14] Para muchos pacientes, incluso las dosis muy pequeñas de amitriptilina son útiles, lo que puede permitir minimizar los efectos secundarios. [32] La amitriptilina no es significativamente diferente del placebo cuando se usa para la prevención de la migraña en niños. [33]

La amitriptilina puede reducir la frecuencia y duración de la cefalea tensional crónica, pero se asocia con peores efectos adversos que la mirtazapina. En general, se recomienda la amitriptilina para la profilaxis de la cefalea tensional, junto con consejos sobre el estilo de vida, que deben incluir evitar la analgesia y la cafeína. [34]

Otras indicaciones Editar

La amitriptilina es eficaz para el tratamiento del síndrome del intestino irritable; sin embargo, debido a sus efectos secundarios, debe reservarse para pacientes seleccionados para quienes otros agentes no funcionan. [35] No hay pruebas suficientes para respaldar su uso para el dolor abdominal en niños con trastornos gastrointestinales funcionales. [36]

Los antidepresivos tricíclicos disminuyen la frecuencia, gravedad y duración de los episodios del síndrome de vómitos cíclicos. La amitriptilina, como el más utilizado de ellos, se recomienda como agente de primera línea para su tratamiento. [37]

La amitriptilina puede mejorar el dolor y la intensidad de la urgencia asociados con el síndrome de dolor de vejiga y puede usarse en el tratamiento de este síndrome. [38] [39] La amitriptilina se puede usar en el tratamiento de la enuresis nocturna en niños. Sin embargo, su efecto no se mantiene una vez finalizado el tratamiento. La terapia de alarma ofrece mejores resultados a corto y largo plazo. [40]

En los EE. UU., La amitriptilina se usa comúnmente en niños con TDAH como complemento de los medicamentos estimulantes sin ninguna evidencia o pauta que respalde esta práctica. [41] Muchos médicos en el Reino Unido prescriben comúnmente amitriptilina para el insomnio [42], sin embargo, los revisores Cochrane no pudieron encontrar ningún estudio controlado aleatorio que apoyara o refutara esta práctica. [43]

Las contraindicaciones conocidas de la amitriptilina son: [10]

  • Historia de infarto de miocardio
  • Historia de arritmias, particularmente cualquier grado de bloqueo cardíaco.
  • Enfermedad hepática grave (p. Ej., Cirrosis)
  • Tener menos de seis años.
  • Pacientes que estén tomando inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o los hayan tomado en los últimos 14 días.

La amitriptilina debe usarse con precaución en pacientes con epilepsia, función hepática alterada, feocromocitoma, retención urinaria, agrandamiento de la próstata, hipertiroidismo y estenosis pilórica. [10]

En pacientes con la rara condición de cámara anterior poco profunda del globo ocular y ángulo estrecho de la cámara anterior, la amitriptilina puede provocar ataques de glaucoma agudo debido a la dilatación de la pupila. Puede agravar la psicosis, si se usa para la depresión con esquizofrenia, o precipitar el cambio a manía en personas con trastorno bipolar. [10]

Los metabolizadores lentos del CYP2D6 deben evitar la amitriptilina debido al aumento de los efectos secundarios. Si es necesario utilizarlo, se recomienda media dosis. [44] La amitriptilina se puede usar durante el embarazo y la lactancia, en los casos en que los ISRS no funcionan. [45]

Los efectos secundarios más frecuentes, que ocurren en el 20% o más de los usuarios, son sequedad de boca, somnolencia, mareos, estreñimiento y aumento de peso (una media de 1,8 kg [46]). [21] Otros efectos secundarios comunes (en un 10% o más) son problemas de visión (ambliopía, visión borrosa), taquicardia, aumento del apetito, temblor, fatiga / astenia / sensación de ralentización y dispepsia. [21]

Un efecto secundario menos común de la amitriptilina son los problemas para orinar (8,7%). [47]

La disfunción sexual asociada a la amitriptilina (que ocurre con una frecuencia del 6,9%) parece estar confinada principalmente a los hombres con depresión y se expresa predominantemente como disfunción eréctil y trastorno de la libido baja, con menor frecuencia de problemas eyaculatorios y orgásmicos. La tasa de disfunción sexual en los hombres tratados por indicaciones distintas de la depresión y en las mujeres no es significativamente diferente del placebo. [48]

Las anomalías en las pruebas hepáticas se producen en el 10-12% de los pacientes que reciben amitriptilina, pero suelen ser leves, asintomáticas y transitorias, [49] con alanina transaminasa constantemente elevada en el 3% de todos los pacientes. [50] [51] Los aumentos de las enzimas por encima del umbral de toxicidad hepática de tres veces son poco comunes, y los casos de toxicidad hepática clínicamente aparente son raros [49] sin embargo, la amitriptilina se ubica en el grupo de antidepresivos con mayor riesgo de toxicidad. [50]

La amitriptilina prolonga el intervalo QT. [52] Esta prolongación es relativamente pequeña en dosis terapéuticas [53] pero se vuelve grave en caso de sobredosis. [54]

Los síntomas y el tratamiento de una sobredosis son en gran medida los mismos que para los otros ATC, incluida la presentación del síndrome serotoninérgico y los efectos cardíacos adversos. El Formulario Nacional Británico señala que la amitriptilina puede ser particularmente peligrosa en caso de sobredosis, [55] por lo tanto, ella y otros ATC ya no se recomiendan como terapia de primera línea para la depresión. El tratamiento de la sobredosis es principalmente de apoyo, ya que no se dispone de un antídoto específico para la sobredosis de amitriptilina. El carbón activado puede reducir la absorción si se administra entre 1 y 2 horas después de la ingestión. Si la persona afectada está inconsciente o tiene un reflejo nauseoso alterado, se puede usar una sonda nasogástrica para administrar el carbón activado en el estómago. La monitorización del ECG para detectar anomalías en la conducción cardíaca es esencial y, si se encuentra, se recomienda una monitorización estrecha de la función cardíaca. La temperatura corporal debe regularse con medidas como mantas térmicas si es necesario. Se recomienda la monitorización cardíaca durante al menos cinco días después de la sobredosis. Se recomiendan las benzodiazepinas para controlar las convulsiones. La diálisis no es útil debido al alto grado de unión a proteínas con la amitriptilina. [5]

Dado que la amitriptilina y su metabolito activo nortriptilina son metabolizados principalmente por los citocromos CYP2D6 y CYP2C19 (ver Amitriptilina # Farmacología), se espera que los inhibidores de estas enzimas exhiban interacciones farmacocinéticas con la amitriptilina. Según la información de prescripción, la interacción con los inhibidores de CYP2D6 puede aumentar el nivel plasmático de amitriptilina. [10] Sin embargo, los resultados en la otra literatura son inconsistentes: [7] la coadministración de amitriptilina con un potente inhibidor de CYP2D6 paroxetina aumenta los niveles plasmáticos de amitriptilina al doble y del principal metabolito activo nortriptilina 1,5 veces, [56] pero la combinación con inhibidores menos potentes del CYP2D6, tioridazina o levomepromazina, no afecta los niveles de amitriptilina y aumenta la nortriptilina en aproximadamente 1,5 veces [57] un inhibidor moderado del CYP2D6, fluoxetina no parece tener un efecto significativo sobre los niveles de amitriptilina o nortriptilina. [58] [59] Se notificó un caso de interacción clínicamente significativa con terbinafina, un potente inhibidor del CYP2D6. [60]

Un potente inhibidor de CYP2C19 y otros citocromos, la fluvoxamina aumenta el nivel de amitriptilina al doble mientras que disminuye ligeramente el nivel de nortriptilina. [58] Se producen cambios similares con un inhibidor moderado de CYP2C19 y otros citocromos cimetidina: el nivel de amitriptilina aumenta en aproximadamente un 70%, mientras que la nortriptilina disminuye en un 50%. [61] El ketoconazol, inhibidor de CYP3A4, eleva el nivel de amitriptilina en aproximadamente una cuarta parte. [8] Por otro lado, los inductores del citocromo P450 como la carbamazepina y la hierba de San Juan disminuyen los niveles de amitriptilina y nortriptilina [57] [62]

Los anticonceptivos orales pueden aumentar el nivel sanguíneo de amitriptilina hasta en un 90%. [63] El valproato aumenta moderadamente los niveles de amitriptilina y nortriptilina a través de un mecanismo poco claro. [64]

La información de prescripción advierte que la combinación de amitriptilina con inhibidores de la monoaminooxidasa puede causar un síndrome serotoninérgico potencialmente letal [10]; sin embargo, esto ha sido discutido. [65] La información de prescripción advierte que algunos pacientes pueden experimentar un gran aumento en la concentración de amitriptilina en presencia de topiramato. [66] Sin embargo, otra literatura indica que hay poca o ninguna interacción: en un estudio farmacocinético, el topiramato solo aumentó el nivel de amitriptilina en un 20% y de nortriptilina en un 33%. [67]

La amitriptilina contrarresta la acción antihipertensiva de la guanetidina. [5] [68] Cuando se administran con amitriptilina, otros agentes anticolinérgicos pueden producir hiperpirexia o íleo paralítico. [66] No se recomienda la coadministración de amitriptilina y disulfiram debido al potencial de desarrollo de delirio tóxico. [5] [69] La amitriptilina causa un tipo inusual de interacción con el anticoagulante fenprocumón durante el cual se han observado grandes fluctuaciones del tiempo de protrombina. [70]

Farmacodinámica Editar

Dianas moleculares de la amitriptilina (AMI) y el principal metabolito activo nortriptilina (NTI) [71]
Sitio AMI NTI Especies Árbitro
SERT 2.8–36 15–279 Humano [72] [73]
NETO 19–102 1.8–21 Humano [72] [73]
DAT 3,250 1,140 Humano [72]
5-HT1A 450–1,800 294 Humano [74] [75]
5-HT1B 840 DAKOTA DEL NORTE Rata [76]
5-HT2A 18–23 41 Humano [74] [75]
5-HT2B 174 DAKOTA DEL NORTE Humano [77]
5-HT2C 4-8 8.5 Rata [78] [79]
5-HT3 430 1,400 Rata [80]
5-HT6 65–141 148 Humano / rata [81] [82] [83]
5-HT7 92.8–123 DAKOTA DEL NORTE Rata [84]
α1A 6.5–25 18-37 Humano [85] [86]
α1B 600-1700 850-1300 Humano [85] [86]
α1D 560 1500 Humano [86]
α2 114–690 2,030 Humano [73] [74]
α2A 88 DAKOTA DEL NORTE Humano [87]
α2B & gt1000 DAKOTA DEL NORTE Humano [87]
α2C 120 DAKOTA DEL NORTE Humano [87]
β & gt10,000 & gt10,000 Rata [88] [79]
D1 89 210 (rata) Humano / rata [89] [79]
D2 196–1,460 2,570 Humano [74] [89]
D3 206 DAKOTA DEL NORTE Humano [89]
D4 DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE DAKOTA DEL NORTE
D5 170 DAKOTA DEL NORTE Humano [89]
H1 0.5–1.1 3.0–15 Humano [89] [90] [91]
H2 66 646 Humano [90]
H3 75,900 y gt1000 45,700 Humano [89] [90]
H4 34-26,300 6,920 Humano [90] [92]
METRO1 11.0–14.7 40 Humano [93] [94]
METRO2 11.8 110 Humano [93]
METRO3 12.8–39 50 Humano [93] [94]
METRO4 7.2 84 Humano [93]
METRO5 15.7–24 97 Humano [93] [94]
σ1 287-300 2,000 Conejillo de indias / rata [95] [96]
hERG 3,260 31,600 Humano [97] [98]
PARP1 1650 DAKOTA DEL NORTE Humano [99]
TrkA 3,000
(agonista)
DAKOTA DEL NORTE Humano [100]
TrkB 14,000
(agonista)
DAKOTA DEL NORTE Humano [100]
Los valores son KI (nM), a menos que se indique lo contrario. Cuanto menor sea el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio.

La amitriptilina inhibe el transportador de serotonina (SERT) y el transportador de norepinefrina (NET). Se metaboliza a nortriptilina, un inhibidor más fuerte de la recaptación de norepinefrina, lo que aumenta aún más los efectos de la amitriptilina sobre la recaptación de norepinefrina (consulte la tabla de la derecha).

Mecanismo de acción Editar

La inhibición de los transportadores de serotonina y norepinefrina por la amitriptilina da como resultado una interferencia con la recaptación neuronal de serotonina y norepinefrina. Dado que el proceso de recaptación es fisiológicamente importante para terminar la actividad de transmisión, esta acción puede potenciar o prolongar la actividad de las neuronas serotoninérgicas y adrenérgicas y se cree que subyace a la actividad antidepresiva de la amitriptilina. [66]

La inhibición de la recaptación de noradrenalina que conduce a un aumento de la concentración de noradrenalina en la columna gris posterior de la médula espinal parece ser la principal responsable de la acción analgésica de la amitriptilina. El aumento del nivel de norepinefrina aumenta la actividad basal de los receptores adrenérgicos alfa-2, que median un efecto analgésico al aumentar la transmisión del ácido gamma-aminobutírico entre las interneuronas espinales. El efecto bloqueante de la amitriptilina sobre los canales de sodio también puede contribuir a su eficacia en situaciones de dolor. [4]

Farmacocinética Editar

La amitriptilina se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal (90-95%). [4] La absorción es gradual y la concentración máxima en el plasma sanguíneo se alcanza después de aproximadamente 4 horas. [3] El metabolismo extenso en el primer paso a través del hígado conduce a una biodisponibilidad promedio de alrededor del 50% (45% [3] -53% [4]). La amitriptilina es metabolizada principalmente por CYP2C19 en nortriptilina y por CYP2D6 dando lugar a una variedad de metabolitos hidroxilados, siendo el principal de ellos (mi) -10-hidroxinortriptilina [7] (ver esquema de metabolismo), [4] y, en menor grado, por CYP3A4. [8]

Nortriptilina, el principal metabolito activo de la amitriptilina, es un antidepresivo por derecho propio. Nortriptilina alcanza un nivel 10% más alto en el plasma sanguíneo que el fármaco original amitriptilina y un 40% más de área bajo la curva, y su acción es una parte importante de la acción general de la amitriptilina. [3] [7]

Otro metabolito activo es (mi) -10-hidroxinortiptilina, que es un inhibidor de la captación de noradrenalina cuatro veces más débil que la nortriptilina. (mi) -10-hidroxinortiptilina, el nivel en sangre es comparable al de nortriptilina, pero su nivel en el líquido cefalorraquídeo, que es un indicador cercano de la concentración cerebral de un fármaco, es dos veces más alto que el de notriptilina. Basado en esto, (mi) -10-hidroxinortiptilina se sugirió que contribuye significativamente a los efectos antidepresivos de la amitriptilina. [106]

Los niveles sanguíneos de amitriptilina y nortriptilina y la farmacocinética de la amitriptilina en general, con una diferencia de aclaramiento de hasta 10 veces, varían ampliamente entre individuos. [107] La ​​variabilidad del área bajo la curva en estado estacionario también es alta, lo que hace necesaria una titulación ascendente lenta de la dosis. [15]

En la sangre, la amitriptilina se une en un 96% a las proteínas plasmáticas, la nortriptilina se une en un 93-95% y (mi) -10-hidroxinortiptilina está unida en aproximadamente un 60%. [5] [108] [106] La amitriptilina tiene una vida media de eliminación de 21 horas, [3] nortriptilina: 23 a 31 horas, [109] y (mi) -10-hidroxinortiptilina - 8-10 horas. [106] En 48 horas, del 12 al 80% de la amitriptilina se elimina en la orina, principalmente en forma de metabolitos. [6] El 2% del fármaco inalterado se excreta en la orina. [110] Al parecer, no se ha estudiado la eliminación en las heces.

Los niveles terapéuticos de amitriptilina oscilan entre 75 y 175 ng / ml (270-631 nM), [111] u 80-250 ng / ml tanto de amitriptilina como de su metabolito nortriptilina. [112]

Farmacogenética Editar

Dado que la amitriptilina es metabolizada principalmente por CYP2D6 y CYP2C19, las variaciones genéticas dentro de los genes que codifican estas enzimas pueden afectar su metabolismo y provocar cambios en las concentraciones del fármaco en el organismo. [113] El aumento de las concentraciones de amitriptilina puede aumentar el riesgo de efectos secundarios, incluidos los anticolinérgicos y los efectos adversos del sistema nervioso, mientras que la disminución de las concentraciones puede reducir la eficacia del fármaco. [114] [115] [116] [117]

Los individuos se pueden clasificar en diferentes tipos de metabolizadores CYP2D6 o CYP2C19 según las variaciones genéticas que porten. Estos tipos de metabolizadores incluyen metabolizadores lentos, intermedios, extensos y ultrarrápidos. La mayoría de los individuos (alrededor del 77 al 92%) son metabolizadores rápidos [44] y tienen un metabolismo "normal" de la amitriptilina. Los metabolizadores lentos e intermedios tienen un metabolismo reducido del fármaco en comparación con los metabolizadores rápidos, los pacientes con estos tipos de metabolizadores pueden tener una mayor probabilidad de experimentar efectos secundarios. Los metabolizadores ultrarrápidos usan la amitriptilina mucho más rápido que los metabolizadores rápidos. Los pacientes con este tipo de metabolizador pueden tener una mayor probabilidad de experimentar fallas farmacológicas. [114] [115] [44] [117]

El Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium recomienda evitar la amitriptilina en pacientes que son metabolizadores lentos o ultrarrápidos del CYP2D6, debido al riesgo de falta de eficacia y efectos secundarios, respectivamente. El consorcio también recomienda considerar un fármaco alternativo no metabolizado por CYP2C19 en pacientes que son metabolizadores ultrarrápidos de CYP2C19. Se recomienda una reducción de la dosis inicial para los pacientes que son metabolizadores intermedios del CYP2D6 y metabolizadores lentos del CYP2C19. Si se justifica el uso de amitriptilina, se recomienda la monitorización terapéutica del fármaco para guiar los ajustes de dosis. [44] El Grupo de trabajo de farmacogenética holandés también recomienda seleccionar un fármaco alternativo o controlar las concentraciones plasmáticas de amitriptilina en pacientes que son metabolizadores lentos o ultrarrápidos del CYP2D6, y seleccionar un fármaco alternativo o reducir la dosis inicial en pacientes que son metabolizadores intermedios del CYP2D6. [118]

La amitriptilina es una molécula altamente lipofílica que tiene un coeficiente de reparto octanol-agua (pH 7,4) de 3,0, [119] mientras que el log P de la base libre se informó como 4,92. [120] La solubilidad de la amitriptilina de base libre en agua es de 14 mg / L. [121] La amitriptilina se prepara haciendo reaccionar benzosuberona con cloruro de 3- (dimetilamino) propilmagnesio y luego calentando el producto intermedio resultante con ácido clorhídrico para eliminar el agua. [4]

La amitriptilina fue desarrollada por primera vez por la compañía farmacéutica estadounidense Merck a fines de la década de 1950. En 1958, Merck se acercó a varios investigadores clínicos proponiendo realizar ensayos clínicos de amitriptilina para la esquizofrenia. En cambio, uno de estos investigadores, Frank Ayd, sugirió usar amitriptilina para la depresión. Ayd trató a 130 pacientes y, en 1960, informó que la amitriptilina tenía propiedades antidepresivas similares a otra, y la única conocida en ese momento, la imipramina antidepresiva tricíclica. [122] Después de esto, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Aprobó la amitriptilina para la depresión en 1961. [123]

En Europa, debido a una peculiaridad de la ley de patentes en ese momento que permitía patentes solo sobre la síntesis química pero no sobre el medicamento en sí, Roche y Lundbeck pudieron desarrollar y comercializar de forma independiente la amitriptilina a principios de la década de 1960. [124]

Según una investigación del historiador de la psicofarmacología David Healy, la amitriptilina se convirtió en una droga mucho más vendida que su precursora imipramina debido a dos factores. Primero, la amitriptilina tiene un efecto ansiolítico mucho más fuerte. En segundo lugar, Merck llevó a cabo una campaña de marketing para sensibilizar a los médicos sobre la depresión como entidad clínica. [124] [122]

El cantante de folk inglés Nick Drake murió de una sobredosis de Tryptizol en 1974. [125]

Nombres genéricos Editar

Amitriptilina es el nombre genérico en inglés y francés del medicamento y su INN, BAN y DCF, mientras que clorhidrato de amitriptilina es su USAN, USP, BANM y JAN. [126] [127] [128] [129] Su nombre genérico en español e italiano y su DCIT son amitriptilina, en alemán es Amitriptilina, y en latín es amitriptylinum. [127] [129] La sal de embonato se conoce como embonato de amitriptilina, que es su BANM, o como pamoato de amitriptilina extraoficialmente. [127]

Los pocos ensayos controlados aleatorios que investigan la eficacia de la amitriptilina en los trastornos alimentarios han sido desalentadores. [130]


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PREVALENCIA, CARACTERÍSTICAS E IMPACTO DEL TINNITUS

Predominio

La mayoría de las personas experimentan en un momento u otro tinnitus transitorio que dura segundos o minutos; sin embargo, otros experimentan tinnitus de larga duración que pueden persistir durante toda la vida. La prevalencia del tinnitus entre los mayores de 65 años varía entre el 12% y el 15% (1 & # x020136). Aproximadamente el & # x0003c 1% de la población sufre tinnitus grave y debilitante que afecta negativamente el sueño, la concentración, el trabajo y la calidad de vida, y que requiere tratamiento o asesoramiento médico. El tinnitus ocurre aproximadamente por igual en mujeres y hombres (7, 8). Como ocurre con la mayoría de los trastornos, la prevalencia del tinnitus aumenta con la edad y alcanza su punto máximo alrededor de los 60 & # x0201370 años (7).

En 2005, se estimó que el mercado potencial en los EE. UU. Para el tratamiento del tinnitus era de aproximadamente $ 10 mil millones (9). El Informe de Beneficios de la Administración de Veteranos clasificó al tinnitus como la segunda discapacidad relacionada con el servicio más prevalente. Entre los que comenzaron a recibir beneficios en 2006, el tinnitus ocupó el primer lugar entre las discapacidades relacionadas con el servicio con un 9,7% del total (http://www.vba.va.gov/bln/21/). En 2005, la compensación anual por discapacidad relacionada con el tinnitus fue de 418 millones de dólares. El impacto económico de este trastorno incapacitante, combinado con el número creciente de personal de combate expuesto al ruido y las filas cada vez mayores de personas mayores con tinnitus (10, 11), ha generado un interés renovado en encontrar compuestos terapéuticos que puedan suprimir o controlar el tinnitus.

Características de percepción del tinnitus

Un poco más de la mitad de los pacientes con tinnitus perciben que el sonido fantasma proviene del interior del oído (tinnitus aurium), lo que sugiere que el tinnitus podría originarse en el oído interno. Otros informan que el sonido fantasma se localiza dentro de la cabeza (tinnitus cerebri), lo que plantea la posibilidad de un origen central (12, 13), mientras que algunos pacientes perciben que el sonido fantasma proviene del exterior de la cabeza. Aproximadamente el 60% de los pacientes experimentan tinnitus bilateral, mientras que el resto escucha el sonido en un solo oído (14).

Los pacientes a menudo se someten a una evaluación audiométrica y psicoacústica detallada para evaluar el estado de la vía auditiva. El audiograma de tonos puros, que identifica las frecuencias en las que la audición está afectada, es un procedimiento importante, ya que el tinnitus generalmente se asocia con la pérdida de audición. En las personas más jóvenes, la pérdida auditiva se asocia con mayor frecuencia con la exposición al ruido, mientras que en las personas mayores a menudo se asocia con la pérdida auditiva relacionada con la edad o la presbiacusia. La prevalencia del tinnitus aumenta constantemente con el grado de pérdida auditiva relacionada con la edad (7). A pesar de la asociación frecuente entre la pérdida auditiva y el tinnitus, muchas personas con pérdida auditiva no experimentan tinnitus. Por el contrario, algunas personas con audición normal experimentan tinnitus. Sin embargo, la definición de audición & # x0201cnormal & # x0201d puede ser engañosa, porque la mayoría de las pruebas de audición solo se realizan a intervalos de octava de 125 a 8000 Hz. Es concebible que estos oyentes & # x0201cnormal & # x0201d puedan tener una pérdida auditiva no detectada en intervalos interoctavas, o una pérdida auditiva entre 8000 y 20.000 Hz, donde la audición rara vez se evalúa, u otros trastornos auditivos que no son detectados por un audiograma. Los ensayos clínicos que evalúan la eficacia de los medicamentos utilizados para tratar el tinnitus a menudo utilizan pruebas psicoacústicas para determinar si el volumen, el tono u otras cualidades del tinnitus cambian como resultado del tratamiento. En algunos individuos, las cualidades perceptivas del tinnitus pueden fluctuar de la mañana a la noche o de un día a otro, mientras que en otros el tinnitus permanece estable a lo largo del tiempo (15). Si el tinnitus del paciente fluctúa, es importante tener varias mediciones de referencia antes de comenzar el tratamiento.

El tono y las cualidades espectrales del tinnitus varían de un individuo a otro, pero los descriptores más comunes utilizados son los de timbre, zumbido, silbido o silbido (16). Debido a que el sistema auditivo está organizado tonotópicamente de manera que diferentes frecuencias activan diferentes ubicaciones anatómicas en la vía auditiva (similar a un teclado de piano), el tono y las cualidades espectrales del tinnitus pueden proporcionar pistas sobre las neuronas que desencadenan la sensación fantasma. El tono o las cualidades espectrales del tinnitus a menudo se ubican en la región de la pérdida auditiva máxima o en el límite entre la audición normal y anormal (17, 18). Estos resultados sugieren que las neuronas responsables de la percepción del tinnitus pueden estar ubicadas en el borde o límite de la pérdida auditiva máxima (19).

La sonoridad, un fenómeno de percepción, está más estrechamente relacionado con la intensidad del sonido, una medida física evaluada en unidades de decibelios (dB). Las mediciones de la sonoridad del tinnitus a menudo se obtienen con una escala analógica visual de 10 puntos, donde una puntuación de 10 es muy alta y una puntuación de 1 es suave. Cuando se les pide a los pacientes que califiquen el volumen subjetivo de su tinnitus, el índice de volumen promedio es

6.3, lo que sugiere que el sonido fantasma es moderadamente alto (20). Otros enfoques estiman el volumen del tinnitus haciendo que el sujeto ajuste el nivel de un sonido externo para que coincida con el volumen percibido de su tinnitus. En la mayoría de los casos, el tinnitus se corresponde con un tono externo inferior a 10 dB por encima del umbral de audición (& # x0003c nivel de sensación de 10 dB, o 10 dB SL). Estos valores bajos de dB SL pueden sugerir que el tinnitus no es muy fuerte; sin embargo, estos resultados pueden ser engañosos porque dB SL es una medida referenciada al umbral de audición individual en esa frecuencia. Si un paciente tiene una pérdida auditiva de 40 dB y iguala el volumen del tinnitus a 10 dB SL, el nivel de sonido sería 50 dB HL, es decir, 50 dB por encima del umbral normal para oír a esa frecuencia. Además, cuando un paciente sufre de pérdida auditiva, a menudo experimenta un aumento de volumen, es decir, el volumen de un sonido aumenta rápidamente una vez que el nivel de sonido supera el umbral del paciente.

El enmascaramiento, la capacidad de un sonido fuerte para cubrir un sonido menos intenso, se ha utilizado como tratamiento para el tinnitus, lo que permite al paciente escapar voluntariamente del tinnitus (21, 22). La intensidad mínima de enmascaramiento proporciona un método objetivo para evaluar el volumen del tinnitus. El enmascaramiento se puede expresar en dB SPL (nivel de presión sonora), una medida acústica, o en términos de dB SL, el nivel de sonido relativo al umbral del sujeto & # x02019s. El nivel mínimo de enmascaramiento se puede utilizar para evaluar la gravedad del tinnitus (23) y para evaluar la capacidad de un fármaco o dispositivos para mejorar la gravedad del tinnitus (24 & # x0201327). En muchos casos, el tinnitus se puede enmascarar a intensidades relativamente bajas en otros, se requieren intensidades altas y, en algunos casos, el tinnitus es desenmascarable o empeora con los sonidos externos (16, 28, 29). El enmascaramiento también proporciona información sobre los orígenes neuronales del tinnitus. Cuando se presenta un tono real a un oído, se enmascara fácilmente con los sonidos presentados en el mismo oído, pero es difícil de enmascarar con los sonidos presentados en el oído opuesto (30). Por el contrario, cuando el sonido fantasma del tinnitus se percibe en un oído, generalmente puede estar enmascarado por un sonido presentado en el mismo oído o en el oído opuesto (31, 32). Una interpretación de estos hallazgos es que el generador neuronal del tinnitus reside en el sistema auditivo central, donde las respuestas neuronales de los dos oídos pueden interactuar entre sí, en lugar de en el oído interno, donde las respuestas neuronales son en gran medida independientes. Otra diferencia notable entre un sonido real y el tinnitus es que el enmascarador a veces se vuelve menos eficaz para tapar el tinnitus cuanto más tiempo se presenta, mientras que el enmascaramiento de los sonidos externos permanece relativamente constante a lo largo del tiempo (33, 34).

Respuestas emocionales y psicológicas al tinnitus

La respuesta emocional o psicológica de un paciente al tinnitus puede variar de un individuo a otro, incluso entre pacientes cuyo tinnitus es similar. En consecuencia, es importante determinar cómo un fármaco afecta la respuesta social o emocional de una persona al tinnitus, así como sus cualidades perceptivas. Los cuestionarios que se utilizan con frecuencia para evaluar la reacción de un paciente al tinnitus son el Inventario de discapacidades por tinnitus, el Cuestionario de discapacidades por tinnitus y el Cuestionario de reacción al tinnitus (35 & # x0201338). Estos cuestionarios se centran en cuestiones relacionadas con el grado de discapacidad, el sueño, las interacciones sociales, la emoción, la concentración, la depresión y la molestia del tinnitus. Los medicamentos utilizados para tratar el tinnitus deberían reducir la percepción del tinnitus o la respuesta emocional, e idealmente ambas.

Clasificación de acúfenos

El tinnitus subjetivo se asocia con muchas enfermedades y trastornos diferentes y, a veces, surge como un efecto secundario de los medicamentos utilizados para tratar otras enfermedades (39). Se ha intentado clasificar las diferentes formas de tinnitus según el sitio de la lesión, la descripción del paciente, las observaciones del médico, las características perceptivas, la causalidad, las características neurofisiológicas, la respuesta al tratamiento y varias combinaciones de estos factores (12, 40 & # x0201343). Si bien ninguno de los esquemas de clasificación es ampliamente aceptado, existe evidencia de que ciertos tipos de tinnitus pueden responder bien a un tipo particular de terapia con medicamentos (44 & # x0201347).


Actividades ansiolíticas y de tipo antidepresivo de la nueva y potente histamina H no imidazol3 antagonista del receptor ST-1283

1 Departamento de Anatomía, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de los Emiratos Árabes Unidos, Al Ain, Emiratos Árabes Unidos 2 Institut f & uumlr Pharmazeutische Chemie, Biozentrum, Universidad Johann Wolfgang Goethe, Frankfurt, 3 Universidad Heinrich Heine Duesseldorf, Institut fuer Pharmazeutische y Medizinische Chemie , D & uumlsseldorf, Alemania 4 Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de los Emiratos Árabes Unidos,
Al Ain, Emiratos Árabes Unidos

*Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo

Abstracto: Estudios anteriores han sugerido un vínculo potencial entre la histamina H3 receptores (H3R) señalización y efectos de tipo ansiolítico y antidepresivo. El objetivo de este estudio fue investigar los efectos agudos de ST-1283, un nuevo H3Antagonista R, sobre comportamientos relacionados con la ansiedad y la depresión en comparación con los del diazepam y la fluoxetina. Los efectos de ST-1283 se evaluaron utilizando la prueba de laberinto elevado plus, la prueba de campo abierto, la prueba de enterramiento de canicas, la prueba de suspensión de la cola, la prueba de alimentación con supresión de novedad y la prueba de nado forzado en ratones machos C57BL / 6. Los resultados mostraron que, al igual que el diazepam, ST-1283 (7,5 mg / kg) modificó significativamente todos los parámetros observados en la prueba de laberintos elevados. Además, ST-1283 aumentó significativamente la cantidad de tiempo pasado en el centro de la arena sin alterar la actividad motora general en la prueba de campo abierto. En la misma línea, ST-1283 redujo el número de canicas enterradas, así como el tiempo dedicado a excavar en la prueba de enterramiento de canicas. La prueba de suspensión de la cola y la prueba de nado forzado mostraron que ST-1283 pudo reducir el tiempo de inmovilidad, como el reconocido fármaco antidepresivo fluoxetina. En la prueba de alimentación con supresión de novedad, el tratamiento con ST-1283 disminuyó la latencia para alimentarse sin efecto sobre la ingesta de alimentos en la jaula doméstica. Es importante destacar que el pretratamiento con el H3Agonista R R- La alfa-metilhistamina anuló los efectos ansiolíticos y antidepresivos del ST-1283. En conjunto, la presente serie de estudios demuestra los efectos novedosos de esta H recién sintetizada3R antagonista en varios modelos preclínicos de trastornos psiquiátricos y destaca el sistema histaminérgico como un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de trastornos relacionados con la ansiedad y la depresión.

Palabras clave: ansiedad, depresión, histamina, H3 receptor, R- y alfa-metilhistamina, ST-1283

La ansiedad y la depresión pertenecen a los trastornos neuroconductuales que, según sus medidas de diagnóstico, se consideran trastornos obsesivo-compulsivos, de pánico, fobia social y de estrés postraumático. Las benzodiazepinas son los fármacos ansiolíticos más comúnmente recetados, siendo eficaces contra un espectro de trastornos de ansiedad, mientras que las clases principales de antidepresivos son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, y se conocen como antidepresivos en pacientes con un espectro más amplio. de ansiedad y trastornos depresivos. 1,2 Sin embargo, la evidencia acumulada muestra que existen problemas con la adicción, la tolerancia y la dependencia / abstinencia, así como efectos adversos, que incluyen sedación, deterioro cognitivo y psicomotor y amnesia anterógrada asociados con el uso clínico de benzodiazepinas. Como resultado, la eficacia clínica de las benzodiazepinas se limita a los trastornos de ansiedad generalizada, fobia social y trastornos de pánico, 3 mientras que las clases de fármacos antidepresivos, incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, tienen un inicio lento. de acción (4 & # 82116 semanas) y sus propios perfiles de efectos secundarios. 3 Además, varios estudios clínicos han demostrado que los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada que no logran la remisión son resistentes a los medicamentos de primera línea, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Por lo tanto, existe una necesidad imperiosa de utilizar hidroxicina, un antihistamínico de primera generación, como tratamiento complementario. En consecuencia, existe una necesidad constante de descubrir nuevas dianas terapéuticas para el desarrollo de fármacos novedosos, más eficaces y más seguros con actividades de tipo ansiolítico y antidepresivo.

Desde su descubrimiento, ha habido cada vez más pruebas que apoyan el papel de la histamina central H3 receptores (H3Rs) en diversas funciones cerebrales, incluidas la cognición, la emoción, el estrés y la alimentación. 5 Además, los avances más recientes en ensayos preclínicos y clínicos con H3Los antagonistas de R han mostrado distintas acciones farmacológicas, lo que indica su importancia para diversas aplicaciones terapéuticas relacionadas con el sistema nervioso central, como depresión, esquizofrenia, trastornos del sueño-vigilia, demencia y epilepsia. 6,7

La histamina central juega un papel importante en la ansiedad y la depresión. Se han realizado numerosos estudios que indican una relación funcional entre la ansiedad y la neurotransmisión histaminérgica en modelos animales clásicos. El h1La clorfeniramina, antagonista de R, mejoró la ansiedad en la prueba de laberintos elevados en rata (EPM) y en la prueba de campo abierto (OFT). 8 También se ha informado que el comportamiento similar a la ansiedad disminuye en la prueba EPM para ratones que carecen de H1Rs. 9

La posible participación de H3La función R en la depresión se ha descrito previamente. 10,11 Lamberti et al encontraron que el H altamente selectivo1Agonista R 2- (3-trifluorometilfenil) histamina, el más conocido H1R agonista 2-tiazoliletilamina, y el estándar H3La tioperamida antagonista / agonista inverso de R tuvo actividad similar a la de un antidepresivo en la prueba de nado forzado en ratones (FST). 12 Además, se ha informado muy recientemente que el recién desarrollado non-imidazole H3R antagonista, ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-carboxílico [2-metil-4 - ((2S, 3 & # 8242S) -2-metil- [1,3 & # 8242] bipirrolidinil-1 & # 8242-ilo) fenil] amida, era activo en el FST, lo que sugiere la potencial utilidad terapéutica de H3Antagonistas R / agonistas inversos como agentes antidepresivos. 13

En conjunto, estos hallazgos apoyan el concepto de que el sistema histaminérgico mejora una respuesta de tipo ansiogénico principalmente a través de la activación de H1Rs e inhibición de H3Rs. Sin embargo, todavía se dispone de información bastante limitada sobre los perfiles psicofarmacológicos de H3Antagonistas / agonistas inversos de R, en particular su valor terapéutico para los trastornos de ansiedad y depresión. 14 La H3Se encontró que el subtipo R, como autorreceptor presináptico, suprime la síntesis y liberación de histamina en el sistema nervioso central. 15,16 También se demostró que se comporta como un heterorreceptor presináptico, modulando la liberación de muchos otros neurotransmisores importantes, como dopamina, noradrenalina, acetilcolina, ácido gamma aminobutírico y serotonina. 16 y # 821119

Por lo tanto, en este estudio, los efectos del nuevo no imidazol H altamente potente y selectivo3Antagonista R, ST-1283 [3- (5-metil-4- (4- (3- (piperidin-1-il) propoxi) fenil) -4H-1,2,4-triazol-3-il) piridina], con alto contenido de H humano in vitro3Afinidad R en el rango de concentración subnanomolar y una pKI Se investigó el valor de 9,62 20 por su efecto sobre los comportamientos relacionados con la ansiedad y la depresión en ratones machos adultos C57BL / 6.

En todos los experimentos se utilizaron ratones machos adultos C57BL / 6 (de 14 semanas de edad y con un peso de 24 & # 821130 g) criados en la instalación animal central local de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud (Universidad de los Emiratos Árabes Unidos). Los animales se alojaron en grupo (cinco por jaula) en un vivero de temperatura controlada (aproximadamente 22 ° C y 176 ° C), en un ciclo de luz y oscuridad de 12 horas y 12 horas, con las luces encendidas a las 6 am. Los ratones se aclimataron a nuestras instalaciones de prueba durante 7 días antes de cualquier procedimiento experimental. La ropa de cama se produjo localmente y se esterilizó en autoclave antes de su uso, y los ratones tuvieron acceso libre al agua del grifo y una dieta estándar para roedores (excepto como se especifica más adelante) obtenida de la Compañía Nacional de Producción y Comercialización de Alimentos y Harinas LLC (Abu Dhabi, Emiratos Árabes Unidos) . Todos los procedimientos fueron aprobados por el Comité de Ética de Cuidado y Uso de Investigación Animal de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud (aprobaciones A15-11 y A28-12). Se hicieron todos los esfuerzos para minimizar el sufrimiento y el número de animales utilizados.

El h3Antagonista de R 3- (5-metil-4- (4- (3- (piperidin-1-il) propoxi) fenil) -4H-1,2,4-triazol-3-il) piridina (ST-1283, 5 mg / kg y 7,5 mg / kg) y el H3Agonista R R- & # 945-metilhistamina (RAMH, 10 mg / kg) fueron sintetizados por el Institut f & # 252r Pharmazeutische Chemie, Goethe University Frankfurt am Main, Alemania, y fueron validados en un estudio previo. 20 Diazepam 1 mg / kg fabricado por Gulf Pharmaceutical Industries (Ras Al Khaimah, Emiratos Árabes Unidos) se obtuvo del Dr. Essam Emam (Departamento de Medicina, Tawam Hospital, Al Ain, Emiratos Árabes Unidos) y fluoxetina (Prozac & # 174, 10). mg / kg) se obtuvo de Eli Lilly (Indianapolis, IN, EE.UU.). Tanto el diazepam como la fluoxetina se utilizaron como compuestos de referencia. Todos los fármacos se diluyeron en solución salina isotónica y se inyectaron por vía intraperitoneal a un volumen de 10 ml / kg ajustado al peso corporal 30 minutos antes de cada experimento de comportamiento. Los grupos experimentales fueron los siguientes: vehículo (n & # 619), ST-1283 5 mg / kg (n & # 6110), ST-1283 7,5 mg / kg (n & # 617), diazepam (n & # 618) y fluoxetina ( n & # 618).

Estos experimentos proporcionan la primera evaluación del comportamiento de los ratones inyectados con ST-1283 en comportamientos similares a la ansiedad y la depresión en ratones.

La prueba de EPM se realizó como se describió anteriormente. 21 & # 821124 Brevemente, un aparato de cuatro brazos de madera se elevó 40 cm sobre el suelo y consistía en dos brazos abiertos opuestos (40 cm & # 215 6 cm) y dos brazos cerrados opuestos del mismo tamaño con paredes altas pintadas de negro. Los brazos estaban conectados por un cuadrado central (6 cm y # 215 6 cm). Se colocó un animal en el centro del laberinto frente a un brazo abierto. Las pruebas se llevaron a cabo entre las 9 am y la 1 pm en un orden aleatorizado para el tratamiento farmacológico. El laberinto se mantuvo iluminado con una bombilla de 60 W colocada a una altura de aproximadamente un metro por encima del laberinto. La cantidad de tiempo que se pasó con la cabeza y las patas delanteras en los brazos abiertos y cerrados del laberinto, así como el número de entradas en cada brazo, se puntuó manualmente durante 5 minutos. El laberinto se limpió a fondo con un pañuelo humedecido con alcohol 70 & # 37 (volumen / volumen v / v) para eliminar el olor después de probar cada ratón. El número total de entradas en los brazos cerrados generalmente se usa como índice de actividad locomotora en la prueba. 21 y # 821124

La OFT se realizó como se describió previamente para ratones C57BL / 6. 21 & # 821124 Brevemente, el campo abierto era una arena cuadrada de plexiglás blanco de 32 cm & # 215 de 32 cm rodeada por una pared de 20 cm de altura y dividida en 64 cuadrados iguales por líneas negras. Los 16 cuadrados centrales se consideran el & # 8220center & # 8221 del campo. Se colocó una bombilla de luz de 60 W aproximadamente a un metro por encima de la arena. Los ratones se transfirieron una hora antes a la sala de pruebas y se colocaron en el centro del campo. Los siguientes parámetros se puntuaron manualmente: el número de líneas cruzadas (definido como al menos tres patas en un cuadrado) y el tiempo pasado en el centro de la arena durante una prueba de 10 minutos. Por lo general, se toma menos tiempo en el área central como una medida de un mayor nivel de ansiedad y viceversa. Después de cada prueba, la arena se roció con etanol al 70% y se limpió a fondo para eliminar el olor residual.

Seguimos la prueba descrita anteriormente 21,23 para el análisis de los efectos de ST-1283 en la prueba de enterramiento de mármol (MBT). Brevemente, esta prueba se realizó usando una jaula de plexiglás blanco con un lecho de aserrín de aproximadamente 5 cm de profundidad ligeramente prensado para dar una superficie plana. Veinte canicas de vidrio estaban espaciadas uniformemente sobre la ropa de cama. Los ratones se colocaron en el centro de la jaula que contenía mármol y se registró manualmente la duración total de los combates de excavación para cada animal en una prueba de 10 minutos. A continuación, el ratón se devolvió a su jaula de origen y se anotó el número de canicas enterradas. Una canica se consideró parcialmente enterrada si al menos el 70% de su superficie estaba cubierta por ropa de cama. 21,23 Los mármoles que ya no eran visibles se consideraron completamente enterrados.

Este método, informado originalmente por Steru et al 25, fue seguido con ligeras modificaciones. 23 En resumen, cada ratón se suspendió en el borde de una varilla 50 cm por encima de la superficie de una mesa usando cinta adhesiva Scotch colocada aproximadamente a 1 cm de la punta de la cola. Se evitó la escalada de la cola pasando la cola del ratón a través de un pequeño cilindro de plástico antes de la suspensión, como describen Can et al. 26 La duración de la inmovilidad se puntuó manualmente durante un período de observación de 6 minutos. Los ratones se consideraron inmóviles solo cuando colgaban pasivamente y estaban completamente inmóviles. El parámetro registrado fue el número de segundos que permaneció inmóvil.

Prueba de alimentación con supresión de novedad

La prueba de alimentación con supresión de novedades (NSF) se realizó como se describió anteriormente. 23 Brevemente, 24 horas antes de la prueba, los ratones fueron privados de comida y solo había agua disponible. En el momento de la prueba, cada ratón se colocó en una esquina de una caja de plástico transparente y se dejó explorar durante un máximo de 15 minutos. La caja de prueba (32 cm & # 215 32 cm & # 215 15 cm) se llenó con 2 cm de ropa de cama recién esterilizada en autoclave y se colocaron tres gránulos alimenticios pesados ​​previamente sobre un papel de filtro blanco circular en el centro de la arena. El tiempo necesario para morder una bolita de comida se puntuó manualmente. Inmediatamente después de un evento de comida, el ratón se volvió a colocar en su jaula de origen y se le permitió alimentarse libremente durante 5 minutos. Se midió la cantidad de comida consumida en la jaula doméstica. Para esta prueba, se midió la latencia hasta ingerir alimentos, así como la cantidad de alimentos consumidos.

La prueba FST se realizó de acuerdo con el método originalmente descrito por Porsolt et al. Se colocaron 27 ratones individualmente en cilindros de vidrio que contenían 15 cm de agua a & # 12625 & # 176ºC. Los ratones se dejaron en los cilindros durante 6 minutos y se analizó la inmovilidad. A continuación, los ratones se sacaron del contenedor y se dejaron secar en un recinto calentado antes de ser devueltos a sus jaulas. Se consideró que los ratones estaban inmóviles cuando dejaron de luchar y permanecieron flotando inmóviles en el agua (sin ningún movimiento vertical u horizontal), haciendo solo los movimientos necesarios para mantener la cabeza por encima del nivel del agua como se describió anteriormente. 23

Se utilizó el software IBM & # 174 SPSS Statistics & # 174 versión 20 (IBM Middle East, Dubai, Emiratos Árabes Unidos) para todas las comparaciones estadísticas. Se calcularon los valores medios y los errores estándar para cada grupo. Las variables dependientes para cada modelo de comportamiento se analizaron utilizando un análisis de varianza unidireccional, con & # 8220dose & # 8221 como factor entre sujetos. Cuando fue relevante, los análisis post hoc fueron realizados por Student & # 8217s t-pruebas con correcciones de Bonferroni para comparaciones múltiples. PAG& # 600.05 denota una diferencia estadísticamente significativa.

Los ratones C57BL / 6 mostraron actividad ansiolítica después de la administración de ST-1283

La Figura 1 muestra una curva de dosis-respuesta para los efectos de la administración aguda de ST-1283 (0, 5 o 7,5 mg / kg) sobre los índices de ansiedad (porcentaje de tiempo pasado en brazos abiertos, número de entradas en brazos abiertos y porcentaje de entradas en brazos abiertos) y actividad locomotora (número de entradas en brazo cerrado) de ratones expuestos al EPM. El análisis de varianza unidireccional mostró que ST-1283 aumentaba de manera dependiente de la dosis el porcentaje de tiempo dedicado a explorar los brazos abiertos del laberinto durante una sesión de 5 minutos (F(2,23) ɥ.959, PAG& # 610.033, Figura 1A). En relación con la condición del vehículo, solo la dosis de 7.5 mg / kg de ST-1283 produjo un aumento significativo en el porcentaje de tiempo dedicado a los brazos abiertos (PAG& # 610.038 y PAG& # 610.180 para cada dosis, respectivamente). Como control positivo, y en comparación con el vehículo, diazepam 1 mg / kg indujo un aumento significativo en el porcentaje de tiempo dedicado a explorar los brazos abiertos (F(1,15) ៮.220, PAG& # 600.001). Análisis de datos que caracterizan el número de entradas en los brazos abiertos del laberinto (F(2,23) ɧ.270, PAG& # 610.013) produjo esencialmente los mismos resultados. Como se muestra en la Figura 1B, solo la dosis más alta de ST-1283 (7.5 mg / kg) fue significativamente diferente de la obtenida con el pretratamiento con vehículo (PAG& # 610.011). Diazepam 1 mg / kg también aumentó el número de entradas en los brazos abiertos (F(1,15) ៳.424, PAG& # 600.001). De manera similar, el pretratamiento con ST-1283 alteró el porcentaje de entradas en los brazos abiertos (F(2,23) ɦ.894, PAG& # 610.017). La evaluación post hoc reveló que, en comparación con el vehículo, los ratones inyectados con la dosis más alta de ST-1283 (7,5 mg / kg) mostraron un mayor porcentaje de entradas en los brazos abiertos (PAG& # 610.015). Por el contrario, no se encontraron diferencias significativas entre los ratones tratados con vehículo y ST-1283 (5 mg / kg) (PAG& # 610.221, Figura 1C). Como control positivo, diazepam 1 mg / kg indujo un aumento significativo en el porcentaje de entradas en los brazos abiertos (F(1,15) ៬.436, PAG& # 600.001). Curiosamente, no se encontraron cambios significativos en el número de entradas de brazos cerrados después de la inyección de ST-1283 (F(2,23) ɢ.044, PAG& # 610.957, Figura 1D), ni después de la inyección de diazepam (F(1,15) ɢ.302, PAG& # 610.590), lo que indica que la actividad locomotora per se no se vio afectada después de la inyección de ST-1283 en relación con la obtenida con el pretratamiento con solución salina. Por lo tanto, los cambios de comportamiento observados no se acompañaron de alteraciones significativas en la distancia recorrida durante este período.

Figura 1 Efectos del pretratamiento agudo con ST-1283 sobre el comportamiento exploratorio en la prueba de laberinto positivo elevado. ST-1283 aumentó de manera dependiente de la dosis el porcentaje de tiempo dedicado a los brazos abiertos del laberinto elevado elevado (A), aumentó el número de entradas a los brazos abiertos (B) y el porcentaje de entradas a los brazos abiertos (C). Pretratamiento con la H3El antagonista R no afectó el número de entradas del brazo cerrado (D).
Notas: & # 42 Denota diferencias significativas entre las dosis de fármaco y los controles de solución salina (PAG& # 600.05) & # 35 denota diferencias significativas entre diazepam y controles salinos (PAG& # 600.001). Vehículo n & # 619 ST-1283 5 mg / kg n & # 6110 ST-1283 7,5 mg / kg n & # 617, diazepam n & # 618. Los datos se muestran como la media & # 177 del error estándar de la media.
Abreviaturas: DZP, diazepam OA, brazos abiertos.

Utilizamos la OFT para corroborar aún más el comportamiento similar a la ansiedad y, al mismo tiempo, descartar un posible deterioro intrínseco de la actividad locomotora espontánea. La actividad locomotora se midió por el número de cruces de líneas en la arena. El análisis de varianza unidireccional mostró que, en comparación con el vehículo, tanto ST-1283 como diazepam no tuvieron ningún efecto en los cruces de línea totales (F(2,23) ɢ.247, PAG& # 610.783) y (F(1,15) ɢ.055, PAG& # 610.818), respectivamente (Figura 2A). Sin embargo, se encontraron diferencias de tratamiento significativas con respecto al tiempo pasado en el área central (F(2,23) ɦ.309, PAG& # 610.026). De hecho, los ratones inyectados con ST-1283 (7,5 mg / kg) pasaron más tiempo en el área central (PAG& # 610.026 en comparación con el vehículo). Sin embargo, a la dosis más baja, ST-1283 no tuvo ningún efecto sobre el tiempo pasado en el área central (PAG& # 610.198 en comparación con el vehículo) (Figura 2B). Como control positivo, diazepam 1 mg / kg también aumentó la cantidad de tiempo pasado en el centro de la arena (F(1,15) ᠇.575, PAGɘ.001).

Figura 2 Efectos del pretratamiento agudo con ST-1283 sobre el comportamiento similar a la ansiedad en la prueba de campo abierto y la prueba de enterramiento de canicas. En la prueba de campo abierto, ST-1283 no tuvo ningún efecto en el cruce total de la línea (A) pero aumentó de manera dependiente de la dosis el tiempo pasado en el centro de la arena (B). En la prueba de enterramiento de canicas, el ST-1283 agudo disminuyó el número de canicas enterradas (C) y el tiempo dedicado a excavar (D).
Notas: & # 42 Denota diferencias significativas entre las dosis de fármaco y los controles de solución salina (PAG& # 600.05) & # 35 denota diferencias significativas entre diazepam y controles salinos (PAG& # 600.001). Vehículo n & # 619 ST-1283 5 mg / kg n & # 6110 ST-1283 7,5 mg / kg n & # 617, DZP n & # 618. Los datos se muestran como la media & # 177 del error estándar de la media.
Abreviatura: DZP, diazepam.

Luego exploramos las diferencias en el comportamiento similar a la ansiedad y al comportamiento obsesivo y compulsivo en ratones tratados con vehículo y tratados con ST-1283 utilizando la prueba de excavación y el MBT. En paralelo con nuestros hallazgos en las pruebas OFT y EPM, los ratones tratados con ST-1283 mostraron una disminución significativa en la cantidad de canicas enterradas en comparación con los ratones inyectados con vehículo (F(2,23) ɦ.114, PAG& # 610.030). Las evaluaciones post hoc revelaron que los ratones inyectados con la dosis más alta (7,5 mg / kg) mostraron una disminución de aproximadamente 1,8 veces en el número de canicas enterradas (PAG& # 610.039 y PAG& # 610.127 para vehículo versus ST-1283 5 mg / kg, Figura 2C). Diazepam 1 mg / kg también disminuyó el número de canicas enterradas (F(1,15) ៫.166, PAG& # 600.001). Además, el análisis de la duración de la excavación mostró un efecto principal del tratamiento (F(2,23) ɦ.517, PAG& # 610.022). De hecho, los ratones inyectados con ST-1283 (7,5 mg / kg) pasaron más tiempo excavando (PAG& # 610.025 en comparación con el vehículo). Sin embargo, a la dosis más baja, ST-1283 no tuvo ningún efecto sobre el tiempo dedicado a excavar (PAG& # 610.141 en comparación con el vehículo) (Figura 2D). Además, en comparación con el vehículo, el control positivo de diazepam mostró una disminución en el tiempo dedicado a excavar (F(1,15) ០.912, PAGɢ.003).

La inyección de ST-1283 redujo el comportamiento similar a la depresión en ratones C57BL / 6

Debido a que la ansiedad y la depresión a menudo son comórbidas, a continuación analizamos los efectos de H3Bloqueo R con ST-1283 usando tres medidas de depresión, es decir, la prueba de suspensión de la cola (TST), NSF y FST.

En la PT, el tratamiento agudo con ST-1283 (F(2,23) ɥ.846, PAG& # 610.036) o fluoxetina 10 mg / kg por vía intraperitoneal (F(1,15) ៥.020, PAG& # 610.001) provocó un cambio significativo en el tiempo de inmovilidad en comparación con el vehículo. Como se muestra en la Figura 3A, hubo un efecto significativo de ST-1283 en el tiempo de inmovilidad a la dosis alta de 7.5 mg / kg (PAG& # 610.042 versus vehículo). Por el contrario, la administración periférica de dosis bajas de 5 mg / kg de ST-1283 no alteró significativamente el tiempo de inmovilidad en el modelo de TST de ratón (PAG& # 610.182 versus vehículo).

Figura 3 Efectos del pretratamiento agudo con ST-1283 sobre el comportamiento similar a la depresión en la TST, la prueba de alimentación con supresión de novedad y la prueba de natación forzada. El ST-1283 agudo disminuyó el tiempo de inmovilidad en el TST (A) y disminuyó la latencia de alimentación en la prueba de alimentación con supresión de novedad (B). Sin embargo, ST-1283 no afectó la alimentación en la jaula doméstica (C). De manera similar, ST-1283 disminuyó de manera dependiente de la dosis el tiempo de inmovilidad en la prueba de nado forzado (D).
Notas: & # 42 Denota diferencias significativas entre las dosis de fármaco y los controles de solución salina (PAG& # 600.05) & # 35 denota diferencias significativas entre los controles de fluoxetina y solución salina (PAG& # 600.001). Vehículo n & # 619 ST-1283 5 mg / kg n & # 6110 ST-1283 7,5 mg / kg n & # 617, fluoxetina n & # 618. Los datos se muestran como la media & # 177 del error estándar de la media.
Abreviaturas: TST, prueba de suspensión de la cola FXT, fluoxetina FST, prueba de nado forzado.

Alimentación suprimida por novedad

A continuación, probamos los grupos de ratones utilizando la prueba NSF. El tratamiento agudo con ST-1283 mejoró significativamente los resultados de la prueba NSF al reducir la latencia de alimentación (F(2,23) ɧ.530, PAG& # 610.011). Como se muestra en la Figura 3B, a la dosis más alta, los ratones tratados con ST-1283 mostraron latencias de alimentación significativamente más cortas que los ratones de control (PAG& # 610.011). Sin embargo, a la dosis de 5 mg / kg, los animales inyectados con ST-1283- no mostraron una latencia de alimentación significativamente reducida en comparación con los controles (PAG& # 610.115). Esto no se debió a un aumento del apetito porque el consumo de alimentos en la jaula doméstica no se modificó significativamente después de la administración aguda de ST-1283 (F(2,23) ɢ.217, PAG& # 610.807, Figura 3C). Como control positivo, el tratamiento con fluoxetina condujo a una disminución general del tiempo hasta la primera ingesta (F(1,15) ᠎.013, PAG& # 600.001, Figura 3B) en la prueba NDF, pero no afectó la ingesta de alimentos en la jaula doméstica (F(1,15) ɢ.208, PAG& # 610.655, Figura 3C).

Similar a la actividad similar a un antidepresivo reportada en el TST y el NSF, el tratamiento agudo con ST-1283 afectó significativamente el tiempo de inmovilidad en el ratón FST (F(2,23) ɦ.750, PAG& # 610.019). Como se muestra en la Figura 3D, solo la administración de dosis altas de ST-1283 disminuyó los tiempos de inmovilidad en el FST (PAG& # 610.019). Sin embargo, no se observó ningún cambio en el tiempo de inmovilidad cuando a los ratones se les inyectó ST-1283 5 mg / kg (PAG& # 610.153 versus vehículo). Como control positivo, la fluoxetina 10 mg / kg indujo una disminución significativa de la inmovilidad (F(1,15) ៣.808, PAGɢ.001).

RAMH bloqueó el comportamiento similar a la ansiedad atenuada por ST-1283 en ratones

En este conjunto de experimentos probamos si los efectos ansiolíticos y antidepresivos inducidos por ST-128 pueden ser abrogados por pretratamiento con el H3Agonista selectivo de R RAMH inyectado a una dosis de 10 mg / kg 15 minutos antes de la administración de ST-1283 7.5 mg / kg.

El análisis de varianza unidireccional indicó que había diferencias significativas entre los grupos con respecto al porcentaje de tiempo que pasaban los ratones en los compartimentos de brazos abiertos del laberinto (F(2,18) ɧ.507, PAG& # 610.014). La Figura 4A muestra que, en comparación con el vehículo, el tratamiento con ST-1283, como se esperaba, aumentó el porcentaje de tiempo que los ratones pasaron en los brazos abiertos del aparato de EPM (efecto de tipo ansiolítico PAG& # 610.023). Sin embargo, la administración aguda de RAMH a la dosis de 10 mg / kg contrarrestó el efecto ansiolítico de ST-1283 (PAG& # 610.032 versus ST-1283 y PAG& # 611.000 versus vehículo). Cuando se midió el número de entradas en los brazos abiertos, hubo diferencias significativas entre los grupos (F(2,18) ɩ.355, PAG& # 610.005). Como se muestra en la Figura 4B, las evaluaciones post hoc revelaron que ST-1283 aumentó el número de entradas en los brazos abiertos (PAG& # 610.007 versus vehículo). Sin embargo, la preinyección con RAMH revirtió el efecto ansiolítico de ST-1283 (PAG& # 610.014) y bajó el número de entradas de brazos abiertos. De manera similar, el análisis de varianza unidireccional mostró un efecto significativo del tratamiento farmacológico en el porcentaje de entradas en los brazos abiertos en la prueba EPM (F(2,18) ɧ.540, PAG& # 610.013). Las comparaciones post hoc revelaron que ST-1283 7.5 mg / kg aumentó significativamente el porcentaje de entradas en los brazos abiertos en comparación con el grupo tratado con vehículo (PAG& # 610.023), y el tratamiento con RAMH derogó el efecto ansiolítico inducido por ST-1283 (PAG& # 610.031, Figura 4C). Como se muestra en la Figura 4D, las medidas de actividad general (entradas de brazos cerrados) no difirieron significativamente entre ninguno de los grupos (F(2,18) ɣ.142, PAGɢ.341).

Figura 4 Efectos del pretratamiento agudo de RAMH sobre los efectos ansiolíticos inducidos por ST-1283 en la prueba de laberinto en positivo elevado. El pretratamiento RAMH anuló los efectos de ST-1283 sobre el porcentaje de tiempo pasado en los brazos abiertos (A), el número de entradas en los brazos abiertos (B) y el porcentaje de entradas en los brazos abiertos (C). Pretratamiento con el H3El agonista R RAMH no afectó el número de entradas del brazo cerrado (D).
Notas: & # 42 Denota diferencias significativas entre ST-1283 y controles salinos (PAG& # 600.05) & # 35 denota diferencias significativas entre RAMH y ST-1283 (PAG& # 600.05). Vehículo n & # 617 ST-1283 7,5 mg / kg n & # 616, RAMH n & # 618. Los datos se muestran como la media & # 177 del error estándar de la media.
Abreviaturas: CA, brazo cerrado OA, brazo abierto RAMH, R- & # 945-metilhistamina.

Además de EPM, la OFT se utilizó para examinar el comportamiento similar a la ansiedad y la locomoción. Como se ve en la Figura 5A, no hubo efectos significativos de la exposición aguda a ST-1283 y RAMH en la actividad locomotora general (F(2,18) ɢ.015, PAG& # 610.985).En contraste, el análisis de varianza unidireccional reveló que hubo un efecto principal del tratamiento en el tiempo pasado en el centro de la arena (F(2,18) ɧ.095, PAG& # 610.018). Las evaluaciones post hoc demostraron que, como se esperaba, los ratones tratados con ST-1283 pasaron significativamente más tiempo en el centro de la arena que los tratados con vehículo (PAG& # 610.032). Curiosamente, este efecto se inhibió cuando se inyectó RAMH antes de ST-1283 (PAG& # 610.038, Figura 5B).

Figura 5 Efectos del pretratamiento agudo de RAMH sobre los efectos ansiolíticos inducidos por ST-1283 en la prueba de campo abierto y la prueba de enterramiento de canicas. En la prueba de campo abierto, el pretratamiento de RAMH no tuvo ningún efecto en el cruce total de la línea (A) pero anuló los efectos de ST-1283 en el tiempo pasado en el centro de la arena (B). En la prueba de enterramiento de canicas, el pretratamiento agudo de RAMH bloqueó los efectos de ST-1283 sobre el número de canicas enterradas (C) y el tiempo dedicado a excavar (D).
Notas: & # 42 Denota diferencias significativas entre ST-1283 y controles salinos (PAG& # 600.05) & # 35 denota diferencias significativas entre RAMH y ST-1283 (PAG& # 600.05). Vehículo n & # 617 ST-1283 7,5 mg / kg n & # 616, RAMH n & # 618. Los datos se muestran como la media & # 177 del error estándar de la media.
Abreviatura: RAMH, R- & # 945-metilhistamina.

Los resultados del MBT se muestran en la Figura 5C y D. El análisis de varianza unidireccional reveló que hubo un efecto de tratamiento significativo con respecto al número de canicas enterradas (F(2,18) ɦ.758, PAG& # 610.022, Figura 5C). Las pruebas de comparación post hoc de Bonferroni mostraron que la respuesta de los ratones de control fue significativamente diferente de la de los ratones que recibieron ST-1283 (PAG& # 610.039). Sin embargo, los ratones inyectados con RAMH enterraron significativamente más canicas que los animales tratados con ST-1283 (PAG& # 610.046). Para evaluar si el entierro de mármol deteriorado está asociado con el comportamiento de excavación, medimos el tiempo dedicado a excavar. Como se ve en la Figura 5D, el análisis de varianza unidireccional mostró que el tiempo dedicado a excavar se vio afectado por el tratamiento farmacológico (F(2,18) ɦ.592, PAG& # 610.024). La comparación post hoc mostró que los ratones inyectados con ST-1283 pasaron significativamente menos tiempo excavando que los controles (PAG& # 610.048). Sin embargo, la inyección aguda de RAMH revirtió el efecto de ST-1283 (PAGɢ.045).

RAMH bloqueó el comportamiento similar a la depresión atenuada por ST-1283 en ratones

Para examinar más a fondo el papel de H3R en los efectos conductuales de ST-1283, investigamos si RAMH podría bloquear los efectos de ST-1283. El tiempo de inmovilidad en la TST para animales tratados con ST-1283 con o sin RAMH se muestra en la Figura 6A. El análisis de varianza unidireccional mostró que había un efecto principal del tratamiento (F(2,18) ɧ.502, PAG& # 610.014). El análisis post hoc indicó una disminución significativa en el tiempo de inmovilidad provocada por la administración de ST-1283 7.5 mg / kg (PAG& # 610.021). Por el contrario, el pretratamiento con RAMH aumentó significativamente la cantidad de tiempo de inmovilidad en la PT en comparación con el grupo tratado con ST-1283 solo (PAGɢ.036).

Figura 6 Efectos del pretratamiento agudo de RAMH sobre los efectos antidepresivos inducidos por ST-1283 en la TST, la latencia de alimentación y la ingesta de alimentos en la NSF y FST.
Notas: & # 42 Denota diferencias significativas entre ST-1283 y controles salinos (PAG& # 600.05) & # 35 denota diferencias significativas entre RAMH y ST-1283 (PAG& # 600.05). Vehículo n & # 617 ST-1283 7,5 mg / kg n & # 616, RAMH n & # 618. Los datos se muestran como la media & # 177 del error estándar de la media.
Abreviaturas: RAMH, R - y # 945-metilhistamina FST, prueba de nado forzado NSF, TST de alimentación con supresión de novedad, prueba de suspensión de la cola.

Alimentación suprimida por novedad

Los efectos del ST-1283 agudo con y sin tratamiento con RAMH se probaron en ratones C57BL / 6 usando la prueba NSF. El análisis de varianza unidireccional reveló un efecto significativo del tratamiento farmacológico (F(2,18) ɧ.841, PAG& # 610.011) sobre la latencia de alimentación (Figura 6B). La evaluación post hoc de Bonferroni indicó que, en comparación con el vehículo, la administración intraperitoneal aguda de ST-1283 7.5 mg / kg redujo la latencia para alimentarse en la prueba NSF (PAG& # 610.014). Estos efectos de ST-1283 fueron completamente bloqueados por RAMH (PAG& # 610.041), con una magnitud de efecto similar a la observada en el grupo de vehículos (PAG& # 611.000). Se evaluó la alimentación en jaulas caseras de cada ratón devolviéndolo a su entorno familiar inmediatamente después de la prueba NSF y midiendo la cantidad de alimento consumido durante un período de 5 minutos. Como se muestra en la Figura 6C, la administración aguda de ST-1283 solo o con RAMH no tuvo ningún efecto sobre el consumo de alimentos en el hogar (F(2,18) ɢ.985, PAGɢ.393).

Los hallazgos del FST se muestran en la Figura 6D. El análisis de varianza unidireccional reveló que los tratamientos farmacológicos tuvieron un efecto significativo sobre el tiempo de inactividad (F(2,18) ɨ.261, PAG& # 610.009). La comparación post hoc mostró que, como se esperaba, ST-1283 7.5 mg / kg disminuyó significativamente el tiempo de inmovilidad (PAG& # 610.009 versus vehículo). Estos efectos de ST-1283 fueron completamente bloqueados por RAMH (PAG& # 610.049), sin una diferencia significativa en el comportamiento encontrada entre los grupos RAMH y vehículos (PAGɣ.000).

Se realizó una extensa evaluación farmacológica y conductual in vivo que indicó claramente el perfil de eficacia del H3R antagonista ST-1283 en modelos animales de ansiedad y depresión. Según el conocimiento de los autores, estos estudios proporcionan la primera evidencia de que una H3 El antagonista que pertenece a la clase no imidazol tiene efectos de tipo ansiolítico y de tipo antidepresivo. Teniendo en cuenta los efectos de tipo ansiolítico, nuestro principal hallazgo fue que el bloqueo agudo de H3Rs alteró el comportamiento similar a la ansiedad en el modelo de ratón EPM. A una dosis de 7.5 mg / kg, ST-1283 aumentó significativamente el porcentaje de tiempo pasado en los brazos abiertos del laberinto. El número y el porcentaje de entradas de brazos abiertos también aumentaron significativamente en respuesta al tratamiento con ST-1283. Normalmente, en los estudios basados ​​en EPM, se ha tenido en cuenta el número de entradas de brazo abierto o el porcentaje de tiempo empleado o ambos. 28 & # 821130 Cuando se incluyeron ambos parámetros, la acción de tipo ansiolítico del ST-1283 solo fue evidente a una dosis de 7,5 mg / kg y fue significativamente mayor en comparación con la dosis de 5 mg / kg. Curiosamente, nuestros resultados mostraron que tanto ST-1283 7.5 mg / kg como diazepam 1 mg / kg no cambiaron el número de entradas en los brazos cerrados, excluyendo así la posibilidad de cambios artificiales en el comportamiento general o la actividad después del pretratamiento con ST-1283. en comparación con el pretratamiento con solución salina. La sugerencia de que los cambios están asociados con efectos de tipo ansiolítico es consistente con resultados experimentales previos que indican que los ratones knockout H3 & # 8722 / & # 8722 muestran menos efectos de tipo ansiedad en el modelo EPM. 31 Sin embargo, nuestros resultados están en conflicto con los de un estudio reciente de Mohsen et al que informaron que el H3El antagonista de R JNJ-10181457 (10 mg / kg) fue ansiogénico cuando se probaron ratones C57BL / 6 en el laberinto de cero elevado. 32 La discrepancia entre estos estudios con respecto al efecto de H3Los antagonistas de R podrían explicarse por diferencias en el procedimiento (EPM versus laberinto cero elevado) y la edad del ratón (14 semanas versus 7 semanas). También se debe enfatizar que Mohsen et al usaron un enfoque de exposición repetida por el cual los ratones se habituaron por primera vez al laberinto el día 1 y se probaron en presencia de H3Antagonista R JNJ-10181457 24 horas después. 32 Sin embargo, en nuestro estudio, los ratones no conocían el EPM y solo se probaron una vez en presencia del fármaco. En consecuencia, se debe tener cuidado con estos factores en estudios futuros. Está claro que se requiere más investigación para determinar aún más las razones de las diferentes observaciones con H3Antagonistas de R con respecto a comportamientos similares a la ansiedad. Por lo tanto, la inyección estereotáxica local de vectores virales para modular H3La función R en regiones cerebrales discretas se está considerando actualmente para probar el impacto de la H3R sobre comportamiento relacionado con las emociones.

Además, al realizar pruebas en el EPM, es importante asegurarse de que no haya diferencias en los niveles generales de actividad en los grupos experimentales, ya que, de lo contrario, la reducción de la actividad podría interpretarse erróneamente como un aumento de las medidas de ansiedad. 29 Por lo tanto, investigamos más ST-1283 en el modelo OFT de ratón, y nuestros resultados muestran que ni ST-1283 (5 mg / kg y 7,5 mg / kg) ni el fármaco ansiolítico de referencia diazepam (1 mg / kg) alteraron el total cantidad de cruces de línea en comparación con el vehículo. Sin embargo, se encontraron diferencias de tratamiento significativas para el tiempo pasado en el centro de la arena, y los ratones inyectados con la dosis más alta (7,5 mg / kg) pero no con la dosis más baja (5 mg / kg) mostraron puntuaciones más altas que los inyectados con vehículo. Por tanto, los resultados obtenidos validan claramente el comportamiento de tipo ansiolítico y al mismo tiempo excluyen una posible alteración intrínseca de la actividad locomotora espontánea tras el tratamiento con ST-1283.

Para examinar más a fondo el posible efecto de H aguda3Se probó el bloqueo R en el comportamiento similar a la ansiedad en el ratón, ST-1283 en el MBT. Curiosamente, los resultados para el MBT fueron consistentes con los del EPM y OFT, ya que solo el pretratamiento con ST-1283 7.5 mg / kg disminuyó significativamente el número de canicas enterradas y acortó significativamente la duración de la excavación, demostrando los efectos ansiolíticos de ST -1283.

Es bien sabido que tanto los trastornos de ansiedad como los trastornos depresivos son afecciones muy prevalentes y frecuentemente comórbidas. Por lo tanto, se probó el efecto similar al antidepresivo del pretratamiento con ST-1283 (5 mg / kg y 7,5 mg / kg, intraperitonealmente) en los modelos TST, NSF y FST de ratón. Nuestros resultados mostraron que agudo H3El bloqueo R redujo significativamente el tiempo de inmovilidad y la latencia de alimentación en comparación con el vehículo. Estos resultados apoyan aún más el papel de H3R en los trastornos neuroconductuales y también corroboran la principal conclusión del estudio actual, es decir, que H3El bloqueo de R se asocia con un efecto similar a un antidepresivo en ratones. Es importante destacar que los resultados de la prueba NSF mostraron que la ingesta de alimentos no se alteró después del tratamiento agudo con ST-1283 (5 mg / kg y 7,5 mg / kg) o con el fármaco de referencia fluoxetina (10 mg / kg, por vía intraperitoneal). Además, la actividad de tipo antidepresivo observada para ST-1283 en la TST y NSF fue confirmada por la FST de ratón, y el tiempo de inmovilidad disminuyó significativamente cuando se inyectaron a los ratones 7,5 mg / kg. Curiosamente, nuestros resultados están de acuerdo con un estudio anterior en el que la H3La tioperamida antagonista de R (10 mg / kg, intraperitonealmente) mostró efectos de tipo antidepresivo en el modelo FST de ratón. 33 Además, en consonancia con el efecto antidepresivo de ST-1283 observado en nuestro estudio, la histamina-norte-inhibidor de la metiltransferasa, metoprina (2, 7 y 20 mg / kg, por vía subcutánea) y el precursor de histamina L-histidina (500 y 1.000 mg / kg por vía subcutánea) también mostraron un efecto similar a los antidepresivos en un estudio anterior de Lamberti et al utilizando el FST. 12

La FST de ratón se usa normalmente para evaluar compuestos antidepresivos potenciales basados ​​en las capacidades de los antidepresivos clínicamente efectivos para reducir la inmovilidad que los animales suelen mostrar después de intentos activos y fallidos cuando se exponen a factores estresantes inevitables. 27 El FST es suficientemente específico, dado que discrimina antidepresivos de neurolépticos y ansiolíticos. 3,7 Sin embargo, los ligandos que mejoran la actividad locomotora pueden dar lugar a un efecto falso positivo en esta prueba. 34,35 Por lo tanto, el número de entradas en los brazos cerrados en la prueba EPM y el número de cruces de línea en el OFT se utilizaron como indicadores de la actividad locomotora. Nuestros resultados mostraron que ST-1283 a una dosis de 7,5 mg / kg no alteró la actividad locomotora en ratones. Por tanto, parece poco probable que las acciones ansiolíticas y antidepresivas observadas para ST-1283 se deban a un aumento de la actividad locomotora de los ratones.

Curiosamente, ST-1283 a una dosis de 7,5 mg / kg exhibió acciones tanto de tipo ansiolítico como de tipo antidepresivo. Sin embargo, queda la pregunta sobre el mecanismo por el cual ST-1283 ejerce estos efectos. Al menos parte del mecanismo detrás de los efectos ansiolíticos y antidepresivos inducidos por ST-1283 parece estar asociado con el efecto inhibidor de ST-1283 sobre H3Rs y posteriormente mejora la síntesis y liberación de histamina. Pretratamiento con 10 mg / kg de H3El agonista R RAMH anuló los efectos de tipo ansiolítico observados para ST-1283 en EPM, OFT y MBT, sin afectar la actividad general de los ratones tratados. Además, los comportamientos de tipo antidepresivo observados para ST-1283 en el ratón TST, NSF y FST también se bloquearon después de la administración de RAMH 10 mg / kg. Es importante destacar que estudios anteriores han demostrado que RAMH y dihidrobromuro de immepip, ambos H3Los agonistas R, no afectan la actividad locomotora espontánea, incluso en dosis mucho más altas que las que se encuentran en el rango farmacológicamente efectivo, lo que sugiere que estos H3 los agonistas no inducen hipolocomoción, que puede resultar de la supresión de la neurotransmisión histaminérgica. 36,37 Además, estudios previos han demostrado que los fármacos ansiolíticos como el diazepam y la buspirona (un agonista de la serotonina 5-HT1A) inhiben significativamente el recambio de histamina cerebral en roedores. 38,39 Zolantidina, un H que penetra en el sistema nervioso central2También se encontró que el antagonista R, amplifica el efecto de tipo ansiogénico inducido por la tioperamida, un estándar H estándar sustituido con imidazol3R antagonista / agonista inverso, en la prueba de caja clara / oscura de ratón. 40 Estos hallazgos corroboran aún más la asociación de la neurotransmisión histaminérgica con comportamientos de tipo ansiolítico y antidepresivo. Además, la H3El subtipo R actúa como autorreceptor y heterorreceptor presináptico principalmente en el sistema nervioso central, controlando la síntesis y liberación de histamina y modificando la liberación de varios otros neurotransmisores, p. Ej., Dopamina, serotonina, ácido gamma aminobutírico, noradrenalina y acetilcolina. 6,7 Por lo tanto, se necesitan más investigaciones para aclarar si otros neurotransmisores monaminérgicos están involucrados en los efectos observados con ST-1283. Además, las diferencias de especies en la afinidad por H3La R entre humanos y ratones debe tenerse en cuenta al evaluar los resultados preliminares obtenidos para ST-1283. 41 Además, recientemente se descubrió que los comportamientos relacionados con la ansiedad están mediados principalmente a través de H2Rs, destacando la importancia potencial de investigar la afinidad de ST-1283 por H2Rs en humanos y ratones para corroborar aún más los resultados obtenidos en el estudio actual.

El h3El antagonista R ST-1283 parece ser un compuesto antidepresivo con propiedades ansiolíticas al mismo nivel de dosis. Los resultados de este estudio podrían conducir a la búsqueda de un nuevo grupo de compuestos antidepresivos y ansiolíticos. Sin embargo, los mecanismos exactos por los cuales H3Los antagonistas de R ejercen su acción en modelos animales de ansiedad y depresión que aguardan una aclaración completa. No obstante, todavía se requiere un esfuerzo experimental considerable para comprender completamente los mecanismos de la interacción histaminérgica en la ansiedad y la depresión y para evaluar la utilidad potencial de H3Antagonistas / agonistas inversos de R como posibilidades terapéuticas en el tratamiento de trastornos de tipo ansiedad y depresión.

AB y BS fueron responsables del concepto y diseño del estudio. AB contribuyó a la adquisición y análisis de los datos de los animales. HS, BS, JSS y MW fueron responsables de la generación, síntesis y caracterización farmacológica in vitro de ST-1283. AB y BS redactaron el manuscrito. HS revisó críticamente el manuscrito. Todos los autores revisaron críticamente el contenido del manuscrito y aprobaron la versión final para su publicación.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Universidad de los Emiratos Árabes Unidos (a AB y BS) y por las Acciones COST de la UE (BM0806, BM1007, CM1103 y CM1207), Hesse LOEWE Schwerpunkte Fh-TMP, OSF y NEFF, Else Kr & # 246nerStiftung, TRIP y Deutsches Konsortium f & # 252r Translationale Krebsforschung DKTK (a HS). Los patrocinadores no participaron en el diseño del estudio, ni en la recopilación, análisis o interpretación de los datos, ni en la redacción del informe, ni en la decisión de enviar el artículo para su publicación. Los autores desean agradecer al Dr. Essam Emam (Departamento de Medicina, Hospital Tawam, Al Ain, Emiratos Árabes Unidos) por proporcionar el diazepam utilizado en este estudio, a Mohamed Elwasila y Mohamed Shafiullah por su asistencia técnica, y al Dr. Mahmoud Hag Ali del Central Animal Facility por sus consejos sobre cuidados veterinarios. Los autores también desean agradecer al profesor Keith Bagnall por su revisión crítica y cuidadosa.

Los autores no tienen intereses económicos que puedan percibirse como que influyen en los resultados o la discusión que se informa en este artículo.

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