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15.6E: Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante - Biología

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La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD) es un trastorno neurológico mortal causado por priones.

Objetivos de aprendizaje

  • Generalizar el papel de los priones en la enfermedad de Creutsfeldt-Jakob

Puntos clave

  • Se cree que la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) es la causa de la variante de Creutzfeldt-Jakob (vCJD); La EEB es una enfermedad priónica que afecta al ganado. Tanto en los seres humanos como en el ganado, la enfermedad provoca grandes agujeros en el cerebro.
  • El prión, la proteína malformada que causa la vCJD, tiene dos conformaciones: una es la forma nativa y es soluble en agua; la otra es la forma de la enfermedad, que es insoluble en agua.
  • Las proteínas priónicas mal plegadas pueden hacer que otras proteínas prepriónicas normalmente plegadas se conviertan en priones, lo que altera la función de las proteínas nativas y conduce a la muerte celular.
  • No existe un tratamiento conocido para la vCJD, excepto evitar la carne contaminada con EEB.

Términos clave

  • Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob: una enfermedad del sistema nervioso rara, progresiva y actualmente mortal, caracterizada por demencia y pérdida del control muscular; una enfermedad por priones, aparentemente transmisible de animales a humanos al comer tejido infectado, así como a partir de intercambios de tejidos entre humanos
  • prion: Un conformador mal plegado autopropagado de una proteína que es responsable de una serie de enfermedades que afectan el cerebro y otros tejidos neurales.
  • transmembrana: atravesando una membrana celular

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o CJD, es un trastorno neurológico degenerativo (enfermedad cerebral) que es incurable e invariablemente fatal. La ECJ se denomina ocasionalmente una forma humana de enfermedad de las vacas locas (encefalopatía espongiforme bovina o EEB), aunque la ECJ clásica no está relacionada con la EEB. Sin embargo, dado que se cree que la EEB es la causa de la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD) en humanos, las dos a menudo se confunden. En la CJD, el tejido cerebral desarrolla agujeros y adquiere una textura esponjosa. Esto se debe a un tipo de proteína infecciosa llamada prión. Los priones son proteínas mal plegadas que se replican convirtiendo sus contrapartes correctamente plegadas.

Las enfermedades transmisibles de encefalopatía espongiforme son causadas por priones. Por lo tanto, las enfermedades a veces se denominan enfermedades priónicas. Otras enfermedades priónicas incluyen el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), el insomnio familiar fatal (FFI) y el Kuru en humanos; así como la encefalopatía espongiforme bovina (EEB, comúnmente conocida como enfermedad de las vacas locas) en el ganado, la emaciación crónica (CWD) en alces y ciervos, y Scrapie en ovejas. También se cree que el síndrome de Alpers en los lactantes es una encefalopatía espongiforme transmisible causada por un prión.

El prión que se cree que causa Creutzfeldt-Jakob exhibe al menos dos conformaciones estables. Uno, el estado nativo, es soluble en agua y está presente en células sanas. A partir de 2007, su función biológica se encuentra presumiblemente en el transporte o señalización transmembrana. El otro estado conformacional es relativamente insoluble en agua y forma fácilmente agregados de proteínas. Las personas también pueden adquirir CJD genéticamente a través de una mutación del gen que codifica la proteína priónica (PRNP). Esto ocurre en sólo el 5-10% de todos los casos de CJD.

El prión CJD es peligroso porque promueve el replegamiento de proteínas nativas al estado enfermo. El número de moléculas de proteína mal plegadas aumentará exponencialmente y el proceso conduce a una gran cantidad de proteína insoluble en las células afectadas. Esta masa de proteínas mal plegadas interrumpe la función celular y causa la muerte celular. Las mutaciones en el gen de la proteína priónica pueden provocar un plegado incorrecto de las regiones predominantemente alfa helicoidales en hojas beta plegadas. Este cambio de conformación inhabilita la capacidad de la proteína para someterse a digestión. Una vez que se transmite el prión, las proteínas defectuosas invaden el cerebro y se producen en un circuito de retroalimentación autosuficiente.


Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD) es un tipo de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) que se caracteriza por síntomas psiquiátricos tempranos y deterioro cognitivo. Todas las formas de ECJ pertenecen a una familia poco común de trastornos neurodegenerativos progresivos que afectan tanto a humanos como a animales, llamados enfermedades priónicas. El término "prión" se refiere a proteínas anormales dentro del cerebro, llamadas proteínas priónicas. La vCJD, descrita principalmente en el Reino Unido y Francia, representa menos del 1% de los casos de ECJ y tiende a afectar a personas más jóvenes. Puede ocurrir cuando alguien se expone a productos contaminados. Se cree que la infección responsable de la enfermedad en las vacas (encefalitis espongiforme bovina) es la misma responsable de la vCJD en humanos. [1] [2] [3]

Otra variante, llamada forma panencefalopática, se presenta principalmente en Japón y tiene un curso relativamente largo, con síntomas que a menudo progresan durante varios años. Los científicos están tratando de comprender mejor las causas de estas variaciones en los síntomas y el curso de la enfermedad. [1] No existe un tratamiento específico para la ECJ o la ECJv, por lo que el objetivo es hacer que la persona se sienta lo más cómoda posible. [1] [2] [3]


Líquido cefalorraquídeo en trastornos neurológicos

Tainá M. Marques,. Marcel M. Verbeek, en Manual de neurología clínica, 2018

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

La ECJ es un trastorno neurodegenerativo rápidamente progresivo que pertenece a las enfermedades priónicas humanas, también conocidas como encefalopatías espongiformes transmisibles. La ECJ esporádica es la forma más común y representa el 85% de todos los casos con inicio de la enfermedad, en general, a los 70 años. La CJD es causada por el plegamiento incorrecto de la proteína priónica (PrP) en la forma de la enfermedad (PrP Sc, que conduce a placas priónicas y cambios espongiformes en el cerebro (revisado en Zanusso et al., 2016, y el Capítulo 8 de este libro).

La ECJ se caracteriza por demencia, ataxia y mioclonías rápidamente progresivas. Un diagnóstico final solo es posible con una biopsia cerebral, pero se llega a un diagnóstico probable mediante la evaluación de la resonancia magnética, el electroencefalograma, los síntomas clínicos y el análisis del LCR de la proteína 14-3-3 para la exclusión de otros trastornos neurodegenerativos progresivos (Collins et al., 2006 Zerr et al., 2009).

La proteína 14-3-3 ya se está utilizando como biomarcador en el diagnóstico de ECJ. El aumento de los niveles de proteína 14-3-3 en el LCR discriminó la ECJ de los controles y otros trastornos neurodegenerativos con una alta precisión de hasta el 97%, como lo muestran varios grupos (Zerr et al., 2000 Wang et al., 2010 Zanusso et al., 2011 Stoeck et al., 2012 Tagliapietra et al., 2013 Dulamea y Solomon, 2016 Koscova et al., 2016 Leitao et al., 2016a, b). Sin embargo, en un gran estudio multicéntrico, un grupo observó que la especificidad de los niveles aumentados de 14-3-3 para la ECJ disminuye cuando se compara con los trastornos neurológicos agudos (precisión solo 87%) (Stoeck et al., 2012).

La proteína tau también se probó como un biomarcador potencial para la ECJ. Los niveles totales de tau aumentaron mucho en la ECJ en comparación con los controles o los pacientes con EA, y se observó un aumento significativo en pacientes con las formas esporádica y hereditaria de ECJ, con una precisión de hasta el 99% (Wang et al., 2010 Hamlin et al. al., 2012 Stoeck et al., 2012 Tagliapietra et al., 2013 Skillback et al., 2014 Llorens et al., 2015, 2016b Dulamea y Solomon, 2016 Koscova et al., 2016 Leitao et al., 2016a, b) . Otro estudio informó una correlación positiva de los niveles totales de tau en el líquido cefalorraquídeo con el deterioro cognitivo y la gravedad de la enfermedad (Cohen et al., 2015). Además, la tau total se indicó como biomarcador: (1) para la discriminación de ECJ de los controles cuando los resultados de 14-3-3 no son concluyentes (Leitao et al., 2016a, b) (2) para la discriminación de EA (Forner et al., 2015 Grangeon et al., 2016) (3) cuando la relación de tau fosforilada / tau total discrimina la ECJ de la EA (Zanusso et al., 2011) y (4) cuando la combinación de niveles de tau total muy altos y niveles normales tau fosforilada ligeramente elevada discrimina la ECJ de los controles (Skillback et al., 2014). Finalmente, una combinación de 14-3-3 y tau podría mejorar aún más la precisión diagnóstica de la ECJ (Zanusso et al., 2011).

Se han realizado varios intentos para cuantificar la proteína PrP Sc en el LCR como una medida de diagnóstico para la ECJ, pero los resultados no fueron concluyentes, ya que se encontraron niveles iguales o inferiores de esta proteína en el LCR de la ECJ en comparación con la EA o los controles (Meyne et al., 2009 Torres et al., 2012 Llorens et al., 2013 Dorey et al., 2015). De fecha más reciente es el desarrollo del ensayo RT-QuIC para cuantificar los niveles de PrP Sc (Atarashi et al., 2011). Muchos grupos han estado probando PrP Sc utilizando este ensayo en CJD y todos presentaron buenos resultados en comparación con los controles, con una alta sensibilidad de hasta el 97% y una especificidad de hasta el 100% (revisado en Zanusso et al., 2016). Aunque todavía no se ha implementado en la práctica clínica, varios centros están incorporando esta técnica para la cuantificación de PrP Sc, ya que este ensayo ofrece una buena posibilidad de diagnóstico precoz.

En resumen, la proteína 14-3-3 está bien establecida como un biomarcador de la ECJ y actualmente se usa para la discriminación diagnóstica de los controles y otros trastornos neurodegenerativos. La relación tau total y tau fosforilada / tau total también son biomarcadores muy útiles para la ECJ, particularmente cuando los resultados de 14-3-3 no son concluyentes. Además, el ensayo RT-QuIC ha hecho posible cuantificar la PrP mal plegada y se ha demostrado que tiene niveles de precisión extremadamente altos para la discriminación de la CJD de los controles.


Causa Causa

Algunos investigadores creen que un "virus lento" inusual u otro organismo causa la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD). Sin embargo, nunca han podido aislar un virus u otro organismo en personas con la enfermedad. Además, el agente que causa la ECJ tiene varias características que son inusuales para organismos conocidos como virus y bacterias. Es difícil de matar, no parece contener ninguna información genética en forma de ácidos nucleicos (ADN o ARN) y suele tener un largo período de incubación antes de que aparezcan los síntomas. En algunos casos, el período de incubación puede ser de hasta 40 años. La teoría científica líder en este momento sostiene que la CJD y las otras EET son causadas por un tipo de proteína llamada prión. [1]

Las proteínas priónicas se presentan tanto en forma normal, que es una proteína inofensiva que se encuentra en las células del cuerpo, como en forma infecciosa, que causa enfermedades. Las formas inofensivas e infecciosas de la proteína priónica tienen la misma secuencia de aminoácidos (los 'bloques de construcción' de las proteínas), pero la forma infecciosa de la proteína toma una forma plegada diferente a la de la proteína normal. La ECJ esporádica puede desarrollarse porque algunos de los priones normales de una persona cambian espontáneamente a la forma infecciosa de la proteína y luego alteran los priones en otras células en una reacción en cadena. [1]

Una vez que aparecen, las proteínas priónicas anormales se agregan o se agrupan. Los investigadores creen que estos agregados de proteínas pueden provocar la pérdida de neuronas y otros daños cerebrales observados en la ECJ. Sin embargo, no saben exactamente cómo se produce este daño. [1]

Aproximadamente del 5 al 10 por ciento de todos los casos de ECJ se heredan. Estos casos surgen de una mutación o cambio en el gen que controla la formación de la proteína priónica normal. Si bien los priones en sí mismos no contienen información genética y no requieren genes para reproducirse, pueden surgir priones infecciosos si ocurre una mutación en el gen de la proteína priónica normal del cuerpo. Si el gen de la proteína priónica se altera en el esperma o en los óvulos de una persona, la mutación puede transmitirse a la descendencia de la persona. Se han identificado varias mutaciones diferentes en el gen del prión. La mutación particular que se encuentra en cada familia afecta la frecuencia con la que aparece la enfermedad y qué síntomas son más notorios. Sin embargo, no todas las personas con mutaciones en el gen de la proteína priónica desarrollan CJD. [1]


RESULTADOS

Las características de diagnóstico patológico de la vCJD se resumen en la Tabla 5.

1. Múltiples placas floridas en secciones de H&E. Numerosas placas de racimo pequeñas en secciones teñidas con PrP. Acumulación de PrP pericelular y perivascular amorfa en la corteza cerebral y cerebelosa. 2. Acumulación de PrP perineuronal y axonal con cambios espongiformes severos en el núcleo caudado y el putamen. 3. Astrocitosis marcada y pérdida neuronal en los núcleos talámicos posteriores y mesencéfalo. 4. Acumulación de PrP reticular y perineuronal en la sustancia gris del tronco encefálico y médula espinal. 5. Acumulación de PrP RES en los tejidos linfoides de todo el cuerpo. 6. Predominio de PrP RES diglicosilado en el sistema nervioso central y tejidos linfoides.

Características macroscópicas

A fines de octubre de 2001, se habían diagnosticado 89 casos de vCJD sobre la base de la neuropatología. De estos, 3 fueron diagnosticados con biopsia cerebral solamente, 7 tenían material disponible tanto de la biopsia cerebral como de la autopsia, y 79 casos fueron diagnosticados solo con los hallazgos de la autopsia. El peso del cerebro después de la fijación osciló entre 989 y 1530 g. Se identificaron atrofia cortical cerebral y atrofia cerebelosa (particularmente en el vermis) en casos con una historia clínica prolongada (& gt19 meses). En estos casos hubo evidencia de dilatación ventricular, con la correspondiente reducción de axones mielinizados en la sustancia blanca. Uno de los casos tenía un pequeño foco de inflamación crónica dentro de la protuberancia en ausencia de encefalomielitis generalizada, y otro tenía un pequeño angioma cavernoso en el polo temporal derecho. No se detectaron otras anomalías macroscópicas significativas en el SNC.

Características microscópicas

El cambio espongiforme (en ausencia de placas) fue generalizado en una distribución irregular dentro de la corteza cerebral e involucró a todas las capas corticales (Fig. 1a). El cambio espongiforme confluente fue raro y más evidente en la corteza occipital y frontal inferior, generalmente en las profundidades de las circunvoluciones. No se detectó ningún cambio espongiforme en el hipocampo, pero la corteza entorrinal mostró un cambio espongiforme microvacuolar irregular.

una. En la corteza frontal hay múltiples placas floridas de tamaño variable en un paciente con una historia clínica de 27 meses de variante de ECJ. Las placas más grandes (centro) tienen un núcleo eosinofílico denso con una periferia fibrilar pálida y están rodeadas por cambios espongiformes. B. El núcleo de las placas floridas es positivo en una tinción de ácido periódico / Schiff (sin diastasa), pero la periferia fibrilar no está teñida. Aunque una de las placas se encuentra adyacente a un vaso sanguíneo, no hay evidencia de angiopatía amiloide. C. La inmunocitoquímica para PrP en el cerebelo muestra un marcado intenso de las placas más grandes, pero también demuestra múltiples placas más pequeñas y acumulaciones amorfas de PrP que no son visibles en la tinción de rutina (anticuerpo KG9). D. La astrocitosis generalizada está presente en el pulvinar en la variante CJD, con relativamente pocos cambios espongiformes y sin formación de placa (inmunocitoquímica para la proteína ácida fibrilar glial). mi. La inmunocitoquímica para PrP en la amígdala muestra un marcado intenso de los centros germinales, con positividad que aparece en las células dendríticas foliculares y macrófagos corporales hormigueantes (anticuerpo KG9). F. La inmunocitoquímica para PrP muestra un marcado intenso de las células ganglionares dentro de los ganglios de la raíz dorsal adyacentes a la médula espinal. Algunas de las células satélite también aparecen marcadas positivamente y hay evidencia de degeneración neuronal (anticuerpo 6H4).

El cambio espongiforme confluente siempre estuvo presente en los ganglios basales (núcleo caudado y putamen) y fue desproporcionadamente severo en relación con el escaso número de placas amiloides. El cambio espongiforme focal afectó a muchos de los núcleos del tálamo anterior y medial, a menudo en ausencia de placas, pero los núcleos talámicos posteriores (incluido el pulvinar) se salvaron relativamente. En el hipotálamo, el cambio espongiforme fue más evidente en los núcleos paraventricular y supraóptico, que también contenían placas amiloides ocasionales. Además, se detectó un cambio espongiforme leve en la sustancia gris periacueductal en el mesencéfalo y en la sustancia gris de la protuberancia y la médula, pero no estaba presente en la médula espinal.

En la corteza cerebelosa, el cambio espongiforme fue una característica destacada en los hemisferios y el vermis. Se observó un cambio espongiforme confluente en la capa molecular del cerebelo en una distribución irregular, a menudo asociada con placas floridas.

La pérdida neuronal cortical cerebral fue más marcada en el lóbulo occipital (particularmente en la corteza visual primaria), pero en los casos con una historia clínica prolongada hubo una pérdida generalizada y grave de neuronas, acompañada de astrocitosis. Incluso en estos casos, las poblaciones neuronales del hipocampo estaban bien conservadas. Los ganglios basales mostraron una pérdida neuronal variable que fue más evidente en los casos con cambios espongiformes graves y confluentes. En las regiones medial y posterior del tálamo hubo una pérdida neuronal extensa con astrocitosis marcada, que fue más grave (que ascendió a una pérdida neuronal casi total) en el pulvinar. En el mesencéfalo, la pérdida neuronal y la astrocitosis ocurrieron en la sustancia gris periacueductal superior y en menor grado en los colículos inferiores. La pérdida neuronal y la astrocitosis no fueron prominentes en la protuberancia, la médula y la médula espinal. Los casos con un curso clínico prolongado exhibieron astrocitosis severa y pérdida neuronal que involucró todas las capas de la corteza cerebelosa, particularmente la capa de células granulares.

Las placas floridas se identificaron fácilmente en las tinciones de hematoxilina y eosina (Fig. 1a) como una estructura fibrilar con un núcleo eosinófilo denso rodeado por una región pálida de fibrillas radiantes, que a su vez estaba rodeada por un borde de cambio espongiforme microvacuolar. Las placas floridas midieron hasta 150 μm, y se visualizaron particularmente bien utilizando las tinciones con rojo Congo, ácido periódico / Schiff (Fig. 1b) y azul Alcian, y la técnica de impregnación con plata Gallyas. Estas placas amiloides a menudo estaban presentes cerca de los vasos sanguíneos (Fig. 1b), pero no se identificó una verdadera angiopatía amiloide. Las placas floridas no estaban presentes en todos los casos que habían sido sometidos a biopsia cerebral, pero sí en todos los casos de autopsias, siendo más numerosas en la corteza occipital y cerebelosa. Ocurrieron en todas las capas de la corteza cerebral, a menudo en una distribución focal aleatoria, pero fueron más notorias en las bases de las circunvoluciones. Las placas floridas se identificaron más fácilmente en la capa molecular del cerebelo, proyectando ocasionalmente hacia el espacio subpial, pero las placas de tipo kuru sin cambios espongiformes circundantes también estaban presentes en los agregados de la capa granular.

Inmunocitoquímica

Tejidos del SNC. Las placas floridas en la corteza cerebral y cerebelosa mostraron una fuerte tinción en la inmunocitoquímica para PrP, que también reveló numerosas placas más pequeñas, a menudo dispuestas en grupos irregulares dentro del neuropilo (Fig. 1c). Estas "placas de racimo" estaban presentes en todos los casos, incluidos los que se habían sometido a una biopsia cerebral. Además, hubo un depósito pericelular amorfo generalizado de PrP alrededor de pequeñas neuronas en la corteza cerebral y cerebelosa (Fig. 1c). Estos depósitos amorfos también se pudieron identificar en la impregnación de plata Gallyas. Se identificaron depósitos ocasionales de PrP alrededor de los capilares en la corteza cerebral y cerebelosa, no como depósitos de amiloide en la pared de los vasos sanguíneos, sino como depósitos amorfos sueltos fuera de la membrana basal. En el hipocampo, el cornu ammonis mostró poca acumulación de PrP, pero hubo una densa acumulación sináptica en la fascia dentada, el subículo y la corteza entorrinal (que también contenía pequeñas placas de racimo).

En los ganglios basales había un patrón perineuronal notable de acumulación de PrP, a menudo con decoración lineal de dendritas y axones, y acompañado de múltiples placas pequeñas. Se detectó un patrón sináptico de inmunorreactividad en el tálamo y el hipotálamo con placas ocasionales, pero sin patrones lineales de acumulación. La positividad neuronal sináptica y perineuronal también estuvo presente en el mesencéfalo, la protuberancia y la médula, particularmente en los núcleos pontinos. En la médula espinal, la positividad de PrP estuvo presente en las regiones de materia gris en todos los niveles, particularmente en la sustancia gelatinosa. No se detectó acumulación de PrP ni en la duramadre ni en las granulaciones aracnoideas.

La astrocitosis grave en el tálamo posterior se visualizó mejor en la inmunocitoquímica para la proteína ácida fibrilar glial (Fig. 1d). Esta técnica también demostró astrocitosis en el mesencéfalo. En la corteza cerebral y cerebelosa, se demostró la proliferación astrocítica en relación con áreas de pérdida neuronal severa y ocasionalmente alrededor de los márgenes de placas floridas.

Tejidos ajenos al SNC. Se detectaron muy pocas características patológicas significativas en la histología de tejidos que no pertenecen al SNC, la mayoría de los pacientes murieron de bronconeumonía. Se identificó tinción positiva para PrP en células dendríticas foliculares y macrófagos dentro de muchos centros germinales en la amígdala faríngea, lingual y palatina (Fig.1e), con un patrón de positividad más restringido dentro de los centros germinales en el apéndice, placas de Peyer en el íleon, bazo y ganglios linfáticos de las regiones cervical, mediastínica, paraaórtica y mesentérica. La positividad de PrP también se identificó en los ganglios de la raíz dorsal (Fig. 1f) y en los ganglios del trigémino. Los nervios periféricos no contenían PrP detectable en inmunocitoquímica.

Se identificaron positividad sináptica para PrP y algunas placas pequeñas en la glándula pituitaria posterior; la glándula pituitaria anterior no mostró acumulación de PrP. Inmunocitoquímica de PrP en los otros órganos (corazón, pulmón, hígado, vesícula biliar, glándula salival, esófago, estómago, páncreas, músculo esquelético, riñón, glándula suprarrenal, glándula tiroides, glándula paratiroidea, vejiga, testículos, órganos pélvicos (vagina, cuello uterino, útero, trompas de Falopio y ovarios) y piel negativa.

Bioquímica

Los perfiles de transferencia Western SDS-PAGE de PrP RES en el cerebro en CJD han revelado al menos dos variantes de movilidad de PrP RES, que corresponden al grado de truncamiento N-terminal mediado por proteasa. PrP RES también puede subclasificarse según la abundancia relativa de glicoformas no glicosiladas, monoglucosiladas y diglicosiladas en cualquier muestra individual. Hemos encontrado dos subtipos de movilidad PrP RES diferentes en la corteza frontal en CJD esporádica, uno con una PrP RES no glicosilada de ∼21 kDa (denominado tipo 1) y otro de ∼19 kDa (denominado tipo 2). El patrón de isoforma de PrP RES de pacientes con vCJD es indistinguible en términos de movilidad del de la isoforma de PrP RES tipo 2 que se observa en la CJD esporádica. Sin embargo, la proporción de glicoformas en la vCJD es diferente a la encontrada en la CJD esporádica, con predominio de PrP RES diglucosilada (denominada tipo 2B) (Fig. 2). Hemos encontrado esta hiperglicosilación característica en todos los casos de vCJD (donde se disponía de tejido congelado, N = 51). Solo los casos de vCJD tienen PrP RES detectable fuera del sistema nervioso central en los tejidos linfoides. También se caracteriza por un predominio de la forma diglicosilada de PrP RES en transferencias Western después de la digestión con proteasa K, aunque típicamente la proporción de glicoformas en estos tejidos es incluso mayor que en las muestras de cerebro correspondientes (13).

Análisis de isoformas de Western blot PrP RES de muestras de corteza frontal de casos de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica (S) y variante (V). Se observan tres glicoformas en cada muestra correspondientes a la PrP RES di, mono y no glucosilada. Las muestras se clasifican como tipo 1 con una PrP RES no glicosilada de ~ 21 kDa o tipo 2 con una PrP RES no glicosilada de ~ 19 kDa. La muestra variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se compone predominantemente de la forma di-glicosilada y se designa como tipo 2B para distinguirla del tipo 2 típico de las muestras esporádicas de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en las que predomina la forma monoglucosilada (tipo 2A).


Predictores de supervivencia en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica y otras encefalopatías espongiformes transmisibles humanas

Un estudio colaborativo de las encefalopatías espongiformes transmisibles humanas se llevó a cabo de 1993 a 2000 e incluye datos de 10 registros nacionales, la mayoría en Europa Occidental. En este estudio presentamos análisis de predictores de supervivencia en enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica (n = 2304), iatrogénica (n = 106) y variante (n = 86) y en casos asociados a mutaciones del gen de la proteína priónica (n = 278), incluido el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (n = 24) y el insomnio familiar fatal (n = 41). La supervivencia global para cada tipo de enfermedad se evaluó mediante el método de Kaplan-Meier y los análisis multivariados mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox. En la enfermedad esporádica, la supervivencia más larga se correlacionó con una edad más joven al inicio de la enfermedad, el sexo femenino, la heterocigosidad del codón 129, la presencia de la proteína CSF 14-3-3 y el tipo de proteína priónica tipo 2a. La capacidad de predecir la supervivencia en función de las covariables del paciente es importante para el diagnóstico y el asesoramiento, y la caracterización de las distribuciones de supervivencia, en ausencia de terapia, será un punto de partida importante para la evaluación de posibles agentes terapéuticos en el futuro.


Riesgo para los viajeros

El riesgo actual de adquirir vCJD por comer carne de res (carne de músculo) y productos de carne de res producidos a partir de ganado en países con al menos un riesgo posiblemente mayor de EEB no se puede determinar con precisión. Si las medidas de salud pública se están implementando correctamente, el riesgo actual de adquirir vCJD por comer carne de res y productos de carne de res de estos países parece ser extremadamente pequeño, aunque probablemente no nulo. Una estimación aproximada de este riesgo para el Reino Unido en el pasado reciente, por ejemplo, fue de aproximadamente 1 caso por cada 10 mil millones de porciones. Entre las muchas incertidumbres que afectan a tales determinaciones de riesgo se encuentran 1) el período de incubación entre la exposición al agente infeccioso y el inicio de la enfermedad, 2) la interpretación adecuada y la importancia para la salud pública de las estimaciones de prevalencia de las infecciones humanas por vCJD asintomáticas, 3) las sensibilidades de cada país y rsquos vigilancia de la EEB y la ECJv, 4) el cumplimiento y la eficacia de las medidas de salud pública instituidas en cada país para prevenir la contaminación por EEB de los alimentos para humanos, y 5) detalles sobre los productos de ganado de un país distribuidos y consumidos en otro lugar. En agosto de 2006, a pesar del aparente riesgo extremadamente bajo de contraer vCJD a través del consumo de alimentos en Europa, los criterios de aplazamiento de donantes de sangre de EE. UU. Se centran en el tiempo (acumulativamente 5 años o más) que una persona vivió en Europa continental desde 1980 hasta el presente. . Además, estos criterios de aplazamiento se aplican a las personas que vivieron en el Reino Unido desde 1980 hasta 1996.


Enfermedades por priones

II.A Neuroinvasión

La infección por priones adquirida, como la tembladera, es una infección oral. La CJD iatrogénica puede adquirirse de forma periférica. Para la invasión del sistema nervioso central, se discuten dos rutas posibles: (1) transporte en células sanguíneas, posiblemente después de la amplificación de priones en el sistema linforreticular (LRS), y (2) transporte en nervios periféricos. Posiblemente una combinación de amplificación en el LRS y transporte por nervios periféricos es lo que realmente sucede en la enfermedad priónica adquirida. La importancia del LRS se conoce desde hace mucho tiempo.

En ratones infectados experimentalmente, se ha demostrado infectividad en el bazo 4 días después de la inoculación intraperitoneal e incluso intracerebral. En estos casos, la replicación de priones en el bazo precede a la replicación intracerebral incluso después de la inoculación intracerebral. En nvCJD, PrP Sc se acumula en los tejidos linfoides de las amígdalas y en el apéndice, en un caso 8 meses antes del brote de la enfermedad clínica. La naturaleza de las células que soportan la replicación de priones en el LRS no se ha establecido más allá de toda duda. Las células dendríticas foliculares (CDF) serían las principales candidatas. De hecho, se ha observado acumulación de PrP Sc en estas células. En la tembladera de ratón, los linfocitos B funcionales son necesarios para la neuroinvasión, pero no se requiere la expresión de PrP C en estas células. Los linfocitos B pueden influir indirectamente en la neuroinvasión al permitir el desarrollo de CDF del bazo maduras como sitios de replicación del agente. Sin embargo, debido a que los linfocitos no atraviesan la barrera hematoencefálica, parece cuestionable que las células inmunitarias sean suficientes para transportar el agente desde la periferia al SNC.

La replicación de priones en el SNC tiene lugar primero en áreas que se relacionan con el sitio de inoculación periférica o captación oral. Esto implica que el agente se propaga a lo largo del sistema nervioso periférico. La importancia para la neuroinvasión de la positividad de PrP C de los nervios periféricos se ha demostrado en experimentos en los que ratones transgénicos que expresan PrP C solo en neuronas desarrollaron prurigo lumbar después de una infección oral o intraperitoneal con dosis altas del agente infeccioso. Un escenario en el que el agente es transportado primero a las CDF por las células inmunes móviles, donde se amplifica y se propaga al sistema nervioso periférico, también parece posible y puede ser de particular importancia en casos de infección de dosis baja.


Discusión

Cuando se notificaron los primeros casos de vCJD a fines de la década de 1990, el pequeño número combinado con la falta de conocimiento tanto de las posibles rutas de transmisión como de los parámetros epidemiológicos clave significó que las proyecciones de la futura epidemia eran muy inciertas [24], [32]. Tras el pico de casos en 2000, y su posterior descenso a números bajos, durante varios años ha sido posible caracterizar la vía de transmisión oral en el genotipo MM y estimar los parámetros epidemiológicos asociados con un grado razonable de precisión [28], [31 ]. Sin embargo, con un pequeño número de casos que ahora surgen en diferentes genotipos y a través de otras vías de transmisión (3 casos de genotipo MM atribuidos a transfusiones de sangre desde 2003 e informes de un posible caso de vCJD en una persona con genotipo MV), sigue habiendo preocupaciones sobre el potencial para una segunda ola epidémica.

Sobre la base de trabajos anteriores [10], [17], hemos utilizado un modelo estocástico en un marco bayesiano, combinando la transmisión a través de los alimentos y la transmisión asociada a la transfusión de glóbulos rojos con una diferenciación con respecto al genotipo. Nuestros resultados indican que podemos esperar que surjan sólo un pequeño número de casos futuros en los genotipos MV y VV a través de la transmisión primaria. Esto se debe a que se supone que el riesgo de infección ha sido muy bajo durante varios años y, por lo tanto, la transmisión primaria eficiente a estos genotipos ahora solo es posible en combinación con períodos de incubación bastante largos, de modo que una proporción sustancial de los infectados llegaría al final del período. su tiempo de vida natural antes de sucumbir a la enfermedad clínica. Es posible un mayor número de casos futuros en todos los genotipos si se produce una transmisión eficaz a través de una transfusión de glóbulos rojos. Sin embargo, incluso estos números están limitados por el número de individuos y el perfil de edad de aquellos que reciben transfusiones [10], [33]. Nuestros resultados sugieren que si surge una segunda epidemia, es probable que evolucione durante varias décadas. Nuestra mejor estimación para la incidencia anual es baja, con hasta 10 casos que ocurren anualmente, aunque los intervalos de credibilidad son amplios debido a las grandes incertidumbres en muchos de los parámetros clave que rigen la transmisión.

Despite the rather long time-scale of this potential second wave, we did not find any scenarios which led to a self-sustaining epidemic as classified by the basic reproduction number . In fact, the values are so low that even if both leuko-depletion and the donor ban were totally ineffective they would reach values of less than 0.5. This is in contrast with previous work [10], which found the potential for a self-sustaining epidemic for some combination of parameter values in the absence of any control measures. These results were based on fitting to 2 transfusion associated cases up to 2006, whereas here we are fitting to 3 cases up to 2009, taking into account a number of years during which no transfusion associated cases have been observed. Furthermore, some of the assumptions underlying the earlier work were more pessimistic, whereas here we have refined the model to be more realistic, such as allowing for a delay between infection and the onset of infectivity, a lower susceptibility in non-MM genotypes and the use of several red cell units in a single transfusion, reducing the values of the basic reproduction number further.

One assumption implicit in our model simulations concerns the age dependence of susceptibility/exposure to infection. To fit the age distribution of the primary epidemic, as in previous work [27], [28], we fit a strong age dependence in susceptibility/exposure. To date there have been too few secondary cases to fit a distribution to this age profile and we have therefore assumed that for blood-borne transmission susceptibility is independent of age. This might be the case if the age-distribution of cases via primary transmission occurred due to differences in exposure rather than biological susceptibility per se, although evidence for this is limited [34]. Furthermore, animal studies have suggested that one mechanism for biological susceptibility may be age-related changes in the gut [35] and thus it is possible that all ages would be equally susceptible to transmission via blood transfusion. Regardless, even if biological susceptibility did occur via all transmission routes, this remains a reasonable assumption if the infectivity in a single red cell unit is very high. However, for lower transmissibility, including age-dependent susceptibility would reduce the secondary peak considerably given the lack of overlap between those that appear most susceptible to date (teenagers and young adults) and the age distribution of transfusion recipients [25].

We also investigated sensitivity to our assumptions regarding the effectiveness of the control policies in place (see Supplementary Material S1). None of the alternative assumptions investigated changed the overall dynamics significantly, however, the upper limit of the credibility intervals of the projected future epidemic size varied for different scenarios. If leuko-depletion is ineffective in preventing transmissions via red cell transfusions we would expect the secondary outbreak to be up to twice as large, whereas a less effective donor ban had very little effect on the outbreak size. This is because the majority of red cell transfusion cases are caused by people who were themselves infected via the oral transmission route and are therefore not subject to the donor ban. If the test sensitivity of the prevalence test is lower, the true population prevalence is higher than measured in the appendix study, leading to more secondary transmission and therefore potential for a larger secondary outbreak.

In summary, given that there are no further known transmission routes efficient enough that they could lead to a self-sustaining epidemic, the variant CJD epidemic in the UK is likely to continue with a low level annual incidence for a lengthy period of years to decades. Whilst any projections of future case numbers are highly uncertain, reflecting the current uncertainties in key transmission parameters for the genotypes and transmission routes in which we have not seen many cases as yet, the timescales involved are fairly insensitive to these highly uncertain parameters. Despite the inherent large uncertainty our results are important for public health planning: The current low level of annual incidence appears to suggest that the epidemic is nearly over. However, while this might be the case, a secondary peak remains a possibility, and this has to be taken into account when decisions are made about the introduction or withdrawal of control measures.